「セリンラセミ化酵素」の版間の差分

提供：脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
46行目: 46行目:
== 酵素活性の制御 ==
== 酵素活性の制御 ==


　動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg<sup>2+</sup>、Ca<sup>2+</sup>などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する<ref><pubmed>12393813</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref>。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|S-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される<ref><pubmed>20493854</pubmed></ref> <ref><pubmed>17293453</pubmed></ref>。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する<ref><pubmed>16314870</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref><ref><pubmed>16714286</pubmed></ref>。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する<ref><pubmed>19380732</pubmed></ref><ref><pubmed>19193859</pubmed></ref>。
　動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg<sup>2+</sup>、Ca<sup>2+</sup>などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する<ref><pubmed>12393813</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref>。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|S-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される<ref><pubmed>20493854</pubmed></ref> <ref><pubmed>17293453</pubmed></ref>。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する<ref><pubmed>16314870</pubmed></ref><ref><pubmed>12515328</pubmed></ref><ref><pubmed>16714286</pubmed></ref>。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する<ref><pubmed>19380732</pubmed></ref><ref><pubmed>19193859</pubmed></ref>。


== 結晶構造 ==
== 結晶構造 ==

2012年4月1日 (日) 15:43時点における版

Serine racemase
Rendering based on 3hmk
Identifiers
Symbols SRR; ILV1; ISO1
External IDs OMIM: 606477 HomoloGene: 22775 GeneCards: SRR Gene
EC number 4.3.1.18, 5.1.1.18 4.3.1.17, 4.3.1.18, 5.1.1.18
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 63826 27364
Ensembl ENSG00000167720 ENSMUSG00000001323
UniProt Q9GZT4 Q9QZX7
RefSeq (mRNA) NM_021947.1 NM_001163311.1
RefSeq (protein) NP_068766.1 NP_001156783.1
Location (UCSC) Chr 17:
2.21 – 2.23 Mb		 Chr 11:
74.72 – 74.74 Mb
PubMed search [1] [2]

英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR

　L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である[1] [2]。ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズナなどから精製、クローニングされている。

酵素活性の制御

　動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する[3][4]。 SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される[5] [6]。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受ける。Glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで、その分解を抑制する[7][8][9]。細胞膜に存在するホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸 (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する[10][11]。

結晶構造

　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる[12]。PLPを含む大ドメインは10本のα-へリックスに囲まれた７本のβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。

脳内発現

　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する[13]。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。

生理機能

　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている[14] [15]。SRのセリンラセミ化反応により産生される D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、生体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。 SRKOマウスでは、NMDAおよび[[アミロイドβ1-42]]（Aβ1-42）の脳内注入により誘導される神経細胞変性が野生型マウスに比べ有意に低下し、脳虚血により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている [14] [16]。また、SRKOマウスには、空間記憶の異常など認知機能の障害があり、社会性行動の障害が認められている[15] [17]。

参考文献

  1. ↑ Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Ferris, C.D., & Snyder, S.H. (1999).
    Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96(2), 721-5. [PubMed:9892700] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin, E., Shleper, M., ..., & Wolosker, H. (2005).
    Serine racemase modulates intracellular D-serine levels through an alpha,beta-elimination activity. The Journal of biological chemistry, 280(3), 1754-63. [PubMed:15536068] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., & Wolosker, H. (2002).
    Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(22), 14542-7. [PubMed:12393813] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Neidle, A., & Dunlop, D.S. (2002).
    Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochemical research, 27(12), 1719-24. [PubMed:12515328] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., & Wolosker, H. (2010).
    Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS letters, 584(13), 2937-41. [PubMed:20493854] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., ..., & Snyder, S.H. (2007).
    Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(8), 2950-5. [PubMed:17293453] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., ..., & Sawa, A. (2006).
    Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. Molecular psychiatry, 11(2), 150-7. [PubMed:16314870] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Neidle, A., & Dunlop, D.S. (2002).
    Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochemical research, 27(12), 1719-24. [PubMed:12515328] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., & Wolosker, H. (2006).
    Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. The Journal of biological chemistry, 281(29), 20291-302. [PubMed:16714286] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., ..., & Wolosker, H. (2009).
    Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(18), 7589-94. [PubMed:19380732] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., ..., & Snyder, S.H. (2009).
    Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(8), 2921-6. [PubMed:19193859] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., ..., & Barker, J. (2010).
    The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. The Journal of biological chemistry, 285(17), 12873-81. [PubMed:20106978] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., ..., & Mori, H. (2008).
    Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. The Journal of comparative neurology, 510(6), 641-54. [PubMed:18698599] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ 14.0 14.1 Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., & Mori, H. (2008).
    NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(53), 14486-91. [PubMed:19118183] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ 15.0 15.1 Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., ..., & Coyle, J.T. (2009).
    Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Molecular psychiatry, 14(7), 719-27. [PubMed:19065142] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Mustafa, A.K., Ahmad, A.S., Zeynalov, E., Gazi, S.K., Sikka, G., Ehmsen, J.T., ..., & Doré, S. (2010).
    Serine racemase deletion protects against cerebral ischemia and excitotoxicity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 30(4), 1413-6. [PubMed:20107067] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., ..., & Roder, J.C. (2009).
    Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Human molecular genetics, 18(17), 3227-43. [PubMed:19483194] [PMC] [WorldCat] [DOI]


（執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）

「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=セリンラセミ化酵素&oldid=4343」から取得