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「高親和性ニューロトロフィン受容体」の版間の差分
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{{box|text= 高親和性ニューロトロフィン受容体とはニューロトロフィンファミリー(神経成長因子 (nerve growth factor, NGF)、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、ニューロトロフィン-3 (neurotrophin-3, NT-3）、ニューロトロフィン-4 (neurotrophin-4, NT-4)からなる)の受容体であり、TrkA, B, Cがある。低親和性神経栄養因子受容体（p75）が全てのニューロトロフィンと結合(Kd=10<sup>-9</sup>M)するのに対し、TrkAにはNGFが、TrkBにはBDNFとNT-4が、TrkCにはNT-3がそれぞれ高親和性(Kd=10<sup>-11</sup>M)に結合、作用する。またTrkA, BはNT-3とも低親和性に結合する。<u>（編集部コメント：対応する内容が本文に無いようです。機能などについてもご言及頂ければと思います。）</u>}} | {{box|text= 高親和性ニューロトロフィン受容体とはニューロトロフィンファミリー(神経成長因子 (nerve growth factor, NGF)、脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、ニューロトロフィン-3 (neurotrophin-3, NT-3）、ニューロトロフィン-4 (neurotrophin-4, NT-4)からなる)の受容体であり、TrkA, B, Cがある。低親和性神経栄養因子受容体（p75）が全てのニューロトロフィンと結合(Kd=10<sup>-9</sup>M)するのに対し、TrkAにはNGFが、TrkBにはBDNFとNT-4が、TrkCにはNT-3がそれぞれ高親和性(Kd=10<sup>-11</sup>M)に結合、作用する。またTrkA, BはNT-3とも低親和性に結合する。<u>（編集部コメント：対応する内容が本文に無いようです。機能などについてもご言及頂ければと思います。）</u>}} | ||
<u>（査読者コメント：（１）編集部コメントに賛同します。下記の「生理的機能」の内容を、一文でまとめたような文章を追加されるとよいと思います。例えば、神経細胞の分化、生存維持、神経可塑性などに関与する、とか。（２）最初にTrkA, B, Cとでてくるところは、TrkA, TrkB, TrkCとすると、それぞれの違いがよくわかると思います。）</u> | |||
==高親和性ニューロトロフィン受容体とは== | ==高親和性ニューロトロフィン受容体とは== | ||
Trk（トラックと読む）は大腸癌で見出されたトロポミオシンと受容体型チロシンキナーゼ様の分子の融合遺伝子として同定された癌遺伝子trkの遺伝子産物で、tropomyosin receptor kinaseとして1986年にクローニングされていた<ref name=Martin-Zanca1986><pubmed>2869410</pubmed></ref> (1)。受容体型チロシンキナーゼと示唆されていたが、同定時にはリガンドは不明であった。Trkが神経系に高発現していることがわかり、1991年になってTrkA, B, Cが相次いでニューロトロフィンの受容体と同定された<ref name=Lamballe1991><pubmed>1844238</pubmed></ref> (2)。<u>（編集部コメント：高親和性ニューロトロフィン受容体と低親和性受容体の関連についてご言及いただいたうえ、どうして高親和性受容体と言われるようになったのかご説明下さい）</u> | Trk（トラックと読む）は大腸癌で見出されたトロポミオシンと受容体型チロシンキナーゼ様の分子の融合遺伝子として同定された癌遺伝子trkの遺伝子産物で、tropomyosin receptor kinaseとして1986年にクローニングされていた<ref name=Martin-Zanca1986><pubmed>2869410</pubmed></ref> (1)。受容体型チロシンキナーゼと示唆されていたが、同定時にはリガンドは不明であった。Trkが神経系に高発現していることがわかり、1991年になってTrkA, B, Cが相次いでニューロトロフィンの受容体と同定された<ref name=Lamballe1991><pubmed>1844238</pubmed></ref> (2)。<u>（編集部コメント：高親和性ニューロトロフィン受容体と低親和性受容体の関連についてご言及いただいたうえ、どうして高親和性受容体と言われるようになったのかご説明下さい）</u> | ||
<u>（査読者コメント：また、近年はゲノムやトランスクリプトームの研究が大きくなってきていて、TrkA, TrkB, TrkCに対応するNTRK, NTRK2, NTRK3という「遺伝子名」で見かけることも増えていると思います。これらの関係性を一目で見てわかるように4つのニューロトロフィンとの結合性を含めて簡単な表にするとわかりやすくなるのではないかと思います。 | |||
TrkA NTRK NGF | |||
TrkB NTRK2 BDNF, NT-4 (弱）NT-3）</u> | |||
[[ファイル:Takei Trk Fig1.png|サムネイル|'''図1. Trk受容体（A B C共通）の構造と活性化機構'''<br>2量体リガンド(NGF, BDNF, NT-3, NT-4)が各Trkに結合することによってTrkの2量体化が起こり、キナーゼドメインの活性によってお互いのチロシン残基をリン酸化する。C1,2:システインリッチクラスター、LRR1-3:ロイシンリッチリピート、Ig1,2:I イムノグロブリン様ドメイン。]] | [[ファイル:Takei Trk Fig1.png|サムネイル|'''図1. Trk受容体（A B C共通）の構造と活性化機構'''<br>2量体リガンド(NGF, BDNF, NT-3, NT-4)が各Trkに結合することによってTrkの2量体化が起こり、キナーゼドメインの活性によってお互いのチロシン残基をリン酸化する。C1,2:システインリッチクラスター、LRR1-3:ロイシンリッチリピート、Ig1,2:I イムノグロブリン様ドメイン。]] | ||
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==分子構造== | ==分子構造== | ||
TrkはA,B,Cともアミノ酸約800個からなり、糖鎖付加を受けて分子量140-145kDaの成熟分子となる。EGF受容体やインシュリン受容体と同じく受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内にキナーゼドメインを持つ。細胞外には2つのシステインリッチクラスターとそれに挟まれた3つのロイシンリッチリピート、さらに2つのイムノグロブリン様ドメインがある。2つ目のイムノグロブリン様ドメインにリガンドである各ニューロトロフィンが結合する。2量体リガンドが結合するとTrk自体も2量体化し、細胞内ドメインのチロシン残基を相互にリン酸化する。このリン酸化チロシンに種々の分子が結合し、細胞内にシグナルを伝達する（'''図1'''）<ref name=Barbacid1994><pubmed>7852993</pubmed></ref><ref name=Barbacid1995><pubmed>7486690</pubmed></ref> (3)。リガンド結合部位（'''図2'''）、キナーゼドメイン共に結晶構造解析がなされている。 | TrkはA,B,Cともアミノ酸約800個からなり、糖鎖付加を受けて分子量140-145kDaの成熟分子となる。EGF受容体やインシュリン受容体と同じく受容体型チロシンキナーゼであり、細胞内にキナーゼドメインを持つ。細胞外には2つのシステインリッチクラスターとそれに挟まれた3つのロイシンリッチリピート、さらに2つのイムノグロブリン様ドメインがある。2つ目のイムノグロブリン様ドメインにリガンドである各ニューロトロフィンが結合する。2量体リガンドが結合するとTrk自体も2量体化し、細胞内ドメインのチロシン残基を相互にリン酸化する。このリン酸化チロシンに種々の分子が結合し、細胞内にシグナルを伝達する（'''図1'''）<ref name=Barbacid1994><pubmed>7852993</pubmed></ref><ref name=Barbacid1995><pubmed>7486690</pubmed></ref> (3)。リガンド結合部位（'''図2'''）、キナーゼドメイン共に結晶構造解析がなされている。 | ||
<u>（査読者：ここで、EGF受容体やインシュリン受容体以外に、例えばRORファミリーなど関連した受容体との関係、あるいは他の生物、特に無脊椎動物（Drosophilaなど）に見られる類似のレセプター型チロシンキナーゼとの関係が明示されると、分子構造の説明としての視点が広がると思います。）</u> | |||
[[ファイル:1he7.pdb|サムネイル|200px|図2. ヒトTrkAリガンド結合部位の結晶構造<br><ref><pubmed> 11263982</pubmed></ref>による。]] | [[ファイル:1he7.pdb|サムネイル|200px|図2. ヒトTrkAリガンド結合部位の結晶構造<br><ref><pubmed> 11263982</pubmed></ref>による。]] | ||
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==分布== | ==分布== | ||
TrkA,B,Cとも末梢神経系の神経細胞に広く発現している。脳内ではTrkB, Cは幅広く分布し、ほとんどの神経細胞に発現している。一方、TrkAの発現はほぼ前脳基底野のアセチルコリン作働性神経細胞に限られておりNGFの作用も限定されている。細胞内局在では末梢系では主に前シナプスに発現し、ニューロトロフィンの標的由来/逆行性作用を受けている。TrkAは中枢でも逆行性作用が主と考えられており前シナプスに発現しているのに対し、TrkBは主に後シナプスに発現して、前シナプスから活動依存的に放出されるBDNFを受容して機能している<ref name=Nawa2001><pubmed>11718853</pubmed></ref> (6)。 | TrkA,B,Cとも末梢神経系の神経細胞に広く発現している。脳内ではTrkB, Cは幅広く分布し、ほとんどの神経細胞に発現している。一方、TrkAの発現はほぼ前脳基底野のアセチルコリン作働性神経細胞に限られておりNGFの作用も限定されている。細胞内局在では末梢系では主に前シナプスに発現し、ニューロトロフィンの標的由来/逆行性作用を受けている。TrkAは中枢でも逆行性作用が主と考えられており前シナプスに発現しているのに対し、TrkBは主に後シナプスに発現して、前シナプスから活動依存的に放出されるBDNFを受容して機能している<ref name=Nawa2001><pubmed>11718853</pubmed></ref> (6)。 | ||
<u>（査読者： | |||
（１）発現、分布、局在という単語の使い分けが曖昧と感じられる箇所がありますので、ご確認ください。 | |||
「発現している」とした場合、一般には遺伝子の発現だと思われますが、TrkAはタンパク質ということで、この文章がタンパク質なのか、遺伝子なのか、曖昧だと思います。また、「細胞内局在では末梢系では主に前シナプスに発現し」という箇所ですが、この場合、細胞内局在と言っています。前シナプスの神経細胞で発現し、前シナプス部に局在するという表現だと思いますが、発現という単語を使用されることで、この辺が曖昧になっていると感じます。「TrkBは主に後シナプスに発現して、」という部分も、細胞での発現なのか、後シナプスでの細胞内局在に言及しているのか、曖昧だと思います。 | |||
（２）前脳基底野ー＞前脳基底部）</u> | |||
[[ファイル:Takei Trk Fig2.png|サムネイル|'''図3. Trk受容体による細胞内情報伝達'''<br>リン酸化したチロシン残基にアダプタータンパク質(Shc, FRS2)や酵素(PLCγ)のSH2ドメインが結合し、シグナルが伝わる。]] | [[ファイル:Takei Trk Fig2.png|サムネイル|'''図3. Trk受容体による細胞内情報伝達'''<br>リン酸化したチロシン残基にアダプタータンパク質(Shc, FRS2)や酵素(PLCγ)のSH2ドメインが結合し、シグナルが伝わる。]] | ||
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== 生化学的機能 == | == 生化学的機能 == | ||
受容体型チロシンキナーゼに共通の仕組みとして、リガンドの結合によって受容体分子が２量体化し、キナーゼドメインによって相手側のチロシン残基がリン酸化される。リン酸化チロシンにアダプター分子が結合し、リン酸化カスケードが駆動され、様々なシグナルが細胞内に伝わる（'''図3'''）<ref name=Chao2003><pubmed>12671646</pubmed></ref><ref name=Huang2003><pubmed>12676795</pubmed></ref> (7,8)。Trkの特徴として、下流シグナルも含めて、活性化の時間経過がEGF受容体などに比べて長く持続することが知られている。TrkAではリン酸化したY496 (TrkBはY532、TrkCはY516)にShcあるいはFRS2が結合し、Ras-MAPK系とPI3K-Akt系が活性化される（'''図3'''）。 | 受容体型チロシンキナーゼに共通の仕組みとして、リガンドの結合によって受容体分子が２量体化し、キナーゼドメインによって相手側のチロシン残基がリン酸化される。リン酸化チロシンにアダプター分子が結合し、リン酸化カスケードが駆動され、様々なシグナルが細胞内に伝わる（'''図3'''）<ref name=Chao2003><pubmed>12671646</pubmed></ref><ref name=Huang2003><pubmed>12676795</pubmed></ref> (7,8)。Trkの特徴として、下流シグナルも含めて、活性化の時間経過がEGF受容体などに比べて長く持続することが知られている。TrkAではリン酸化したY496 (TrkBはY532、TrkCはY516)にShcあるいはFRS2が結合し、Ras-MAPK系とPI3K-Akt系が活性化される（'''図3'''）。 | ||
<u>（査読者コメント：Y496などと言った場合、ヒトのものでしょうか。種を限定する必要があるかもです。）</u> | |||
ShcあるいはFRS2を介してGrb2-Sosから、癌遺伝子rasの産物で、低分子GTP結合蛋白質であるRasを活性化する。さらにRaf、MEK (MAPキナーゼキナーゼ, MAPKKとも呼ばれる)を介しErk1,2 (Extracellular regulated kinase 1, 2、あるいはmitogen activated protein kinase (MAPK)とも呼ばれる)を活性化する経路であり、転写調節などメインとして多くの細胞応答を引き起こす。 | ShcあるいはFRS2を介してGrb2-Sosから、癌遺伝子rasの産物で、低分子GTP結合蛋白質であるRasを活性化する。さらにRaf、MEK (MAPキナーゼキナーゼ, MAPKKとも呼ばれる)を介しErk1,2 (Extracellular regulated kinase 1, 2、あるいはmitogen activated protein kinase (MAPK)とも呼ばれる)を活性化する経路であり、転写調節などメインとして多くの細胞応答を引き起こす。 | ||
<u>（査読者コメント：「転写調節などメインとして」＞転写調節などを中心に）</u> | |||
Grb2からGab1を介して、脂質キナーゼであるphosphatidilyinositol 3-OH kinase (PI3キナーゼ, PI3K)を活性化する。PI3Kはホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート (PIP2)からPIP3を産生し、PDK1-Aktを活性化するシグナルを伝える。アポトーシスの抑制に作用しているとともに、mTORを活性化し翻訳調節などの細胞内代謝を制御している。 | Grb2からGab1を介して、脂質キナーゼであるphosphatidilyinositol 3-OH kinase (PI3キナーゼ, PI3K)を活性化する。PI3Kはホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェート (PIP2)からPIP3を産生し、PDK1-Aktを活性化するシグナルを伝える。アポトーシスの抑制に作用しているとともに、mTORを活性化し翻訳調節などの細胞内代謝を制御している。 | ||
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==生理的機能== | ==生理的機能== | ||
Trkの生理的機能としてではなくニューロトロフィン(NGF, BDNF, NT-3)の生理作用として多くの総説があるので参照されたい<ref name=Bibel2000><pubmed>11114882</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=武井延之>'''武井延之、那波宏之 (2004)'''<br>ニューロトロフィンによる脳機能の調節―細胞応答から行動変容までー<br>生化学 76:111-123</ref> (9-11)。 | Trkの生理的機能としてではなくニューロトロフィン(NGF, BDNF, NT-3)の生理作用として多くの総説があるので参照されたい<ref name=Bibel2000><pubmed>11114882</pubmed></ref><ref name=Park2013><pubmed>23254191</pubmed></ref><ref name=武井延之>'''武井延之、那波宏之 (2004)'''<br>ニューロトロフィンによる脳機能の調節―細胞応答から行動変容までー<br>生化学 76:111-123</ref> (9-11)。 | ||
<u>（査読者コメント：「Trkの生理的機能としてではなくニューロトロフィン(NGF, BDNF, NT-3)の生理作用として多くの総説がある」で、NT-4を入れていないのは理由があるのでしょうか。）</u> | |||
各種Trkの発現は末梢神経系に幅広く見られ、末梢神経細胞の分化、生存維持に必須の役割をはたしている。そのためTrkノックアウトマウスは生後まもなく死亡する。表現型としてはリガンドであるニューロトロフィンのノックアウトより重篤である。このため、中枢神経系で研究はコンディショナルノックアウトを用いる必要がある。中枢神経系での機能としては、BDNF-TrkB系が神経可塑性に特に重要であることが示されている。TrkB自体の関与としては、活動依存性に神経細胞の膜表面に移行して(やはり活動依存性に発現、放出が増強されるBDNFとともに)、神経活動とリンクして働くことがわかっている<ref name=Andreska2020><pubmed>32556728</pubmed></ref> (12)。またBDNF-TrkBは中枢性の摂食/代謝にも関与している<ref name=Takei2014><pubmed>25309497</pubmed></ref> (13)。TrkCは広く発現しているものの、NT-3の中枢作用はあまり認められていない。TrkCはシナプスオーガナイザーの働きがあることも報告されており<ref name=Naito2017><pubmed>27697534</pubmed></ref> (14)、Trkはニューロトロフィン受容体としての働き以外にも機能がある可能性もある。 | 各種Trkの発現は末梢神経系に幅広く見られ、末梢神経細胞の分化、生存維持に必須の役割をはたしている。そのためTrkノックアウトマウスは生後まもなく死亡する。表現型としてはリガンドであるニューロトロフィンのノックアウトより重篤である。このため、中枢神経系で研究はコンディショナルノックアウトを用いる必要がある。中枢神経系での機能としては、BDNF-TrkB系が神経可塑性に特に重要であることが示されている。TrkB自体の関与としては、活動依存性に神経細胞の膜表面に移行して(やはり活動依存性に発現、放出が増強されるBDNFとともに)、神経活動とリンクして働くことがわかっている<ref name=Andreska2020><pubmed>32556728</pubmed></ref> (12)。またBDNF-TrkBは中枢性の摂食/代謝にも関与している<ref name=Takei2014><pubmed>25309497</pubmed></ref> (13)。TrkCは広く発現しているものの、NT-3の中枢作用はあまり認められていない。TrkCはシナプスオーガナイザーの働きがあることも報告されており<ref name=Naito2017><pubmed>27697534</pubmed></ref> (14)、Trkはニューロトロフィン受容体としての働き以外にも機能がある可能性もある。 | ||
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==阻害剤とアゴニスト== | ==阻害剤とアゴニスト== | ||
これまでTrk阻害剤としてK252aが広く使われていたが、K252aは実際はTrk特異性は高くなく、PKAやPKCを阻害するし、CaMKに対するIC50は一桁低い。抗癌剤として開発された阻害剤はTrkに作用する（はず）であるが、癌研究以外ではあまり使われていない。これらはキナーゼ阻害剤であるため、キナーゼの構造の似ている各Trkに対する特異性/選択性はない<ref name=Cocco2018><pubmed>30333516</pubmed></ref> (17)。各Trkの働きを個別に阻害するためにはTrk-Fc(あるいはTrk-IgG)と言われる各Trkの細胞外ドメインとIgGのFcドメインの融合タンパクが用いられる。 | これまでTrk阻害剤としてK252aが広く使われていたが、K252aは実際はTrk特異性は高くなく、PKAやPKCを阻害するし、CaMKに対するIC50は一桁低い。抗癌剤として開発された阻害剤はTrkに作用する（はず）であるが、癌研究以外ではあまり使われていない。これらはキナーゼ阻害剤であるため、キナーゼの構造の似ている各Trkに対する特異性/選択性はない<ref name=Cocco2018><pubmed>30333516</pubmed></ref> (17)。各Trkの働きを個別に阻害するためにはTrk-Fc(あるいはTrk-IgG)と言われる各Trkの細胞外ドメインとIgGのFcドメインの融合タンパクが用いられる。 | ||
<u>（査読者コメント：PKAやPKCという略号はわかりますが、わからない可能性もあるので、書き下していただいた方がよいかもしれません。 | |||
（はず）：（はず）カッコをつけている意図はなんとなくわかりますが、なんとなくわかるというのは科学的な文章としてはあまりよくないと思います。カッコは必要でしょうか。 | |||
融合タンパク＞融合タンパク質）</u> | |||
アゴニスト、特にTrkBのアゴニストとして低分子の7,8-DHFやLM22A-4などが報告されている<ref name=Josephy-Hernandez2017><pubmed>27546056</pubmed></ref> (18)が、完全なコンセンサスが得られているとは言い難い。 | アゴニスト、特にTrkBのアゴニストとして低分子の7,8-DHFやLM22A-4などが報告されている<ref name=Josephy-Hernandez2017><pubmed>27546056</pubmed></ref> (18)が、完全なコンセンサスが得られているとは言い難い。 | ||
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=== Database === | === Database === | ||
NCBI等で検索可能。（例えばヒトtrkBのmRNAはNM_006180 NTRK2: neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 2と表示） | NCBI等で検索可能。（例えばヒトtrkBのmRNAはNM_006180 NTRK2: neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 2と表示） | ||
（査読者コメント：cDNAとDatabaseは不要だと感じます。） | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||