脳科学辞典

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ブレビカン
{{box|text=　神経系に特異的に発現するコンドロイチン硫酸プロテオグリカンで、脳の細胞外マトリックス（ECM）構造であるペリニューロナルネット（PNN）や軸索初節、ランビエ絞輪、シナプス周囲などに局在し、神経の可塑性や回路の安定性に重要な役割を果たす。分泌型とGPIアンカー型の2種類のアイソフォームがあり、発現や機能は発達段階や細胞種によって異なる。加齢や神経疾患（アルツハイマー病、グリオーマなど）に関与し、薬物依存や行動制御にも関係することから、近年では脳の可塑性や老化のバイオマーカーとしても注目されている。}}


ブレビカンは、神経系に特異的に発現するコンドロイチン硫酸プロテオグリカンで、脳の細胞外マトリックス（ECM）構造であるペリニューロナルネット（PNN）や軸索初節、ランビエ絞輪、シナプス周囲などに局在し、神経の可塑性や回路の安定性に重要な役割を果たす。分泌型とGPIアンカー型の2種類のアイソフォームがあり、発現や機能は発達段階や細胞種によって異なる。ブレビカンは加齢や神経疾患（アルツハイマー病、グリオーマなど）に関与し、薬物依存や行動制御にも関係することから、近年では脳の可塑性や老化のバイオマーカーとしても注目されている。
== ブレビカンとは ==
　1994年、YamaguchiらとHockfieldらのグループによりアグリカンファミリーの4番目メンバーの神経系特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)として発見された<ref name=Yamada1994><pubmed>8144512</pubmed></ref><ref name=Jaworski1994><pubmed>7512973</pubmed></ref> [1,2]。さらに1995年、Gundelfingerらのグループは同じく分泌型ブレビカンに加え、GPIアンカー型のブレビカンをクローニングした<ref name=Seidenbecher1995><pubmed>7592978</pubmed></ref>[3]。2002年にFässlerらのグループがブレビカン(Bcan)欠損マウスを作製した<ref name=Brakebusch2002><pubmed>12370289</pubmed></ref>[4]。ブレビカン欠損マウスは、海馬の長期増強（LTP）の維持に著しい障害を示した。


ブレビカンとは
　1994年、YamaguchiらとHockfieldらのグループによりアグリカンファミリーの4番目メンバーの神経系特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)として発見された<ref name=Yamada1994><pubmed>8144512</pubmed></ref><ref name=Jaworski1994><pubmed>7512973</pubmed></ref> [1,2]。さらに1995年、Gundelfingerらのグループは同じく分泌型ブレビカンに加え、GPIアンカー型のブレビカンをクローニングした<ref name=Seidenbecher1995><pubmed>7592978</pubmed></ref>[3]。2002年にFässlerらのグループがブレビカン(Bcan)欠損マウスを作製した<ref name=Brakebusch2002><pubmed>12370289</pubmed></ref>[4]。ブレビカン欠損マウスは、海馬の長期増強（LTP）の維持に著しい障害を示した。
　ブレビカンは脳における多様な生理的および病理生理学的可塑性プロセスに関与する神経系プロテオグリカンである。神経細胞の表面に局在し、成熟した神経組織におけるペリニューロナルネット(PNN)やペリシナプス、軸索初節、ランビエ絞輪などで、特定の種類の細胞外マトリックスの形成に寄与している。コンドロイチン硫酸(CS)鎖の結合度合いの変動、マトリックスメタロプロテアーゼによる限定的なプロテオリティック切断、選択的スプライシング、およびCa2+依存性の相互作用分子への結合を通じて、シナプス可塑性、グリオーマの浸潤における調節因子として機能する。さらに、脳の老化および脳疾患との関連からバイオマーカーとして注目されつつある<ref name=Frischknecht2012><pubmed>22537913</pubmed></ref>[5]。
　ブレビカンは脳における多様な生理的および病理生理学的可塑性プロセスに関与する神経系プロテオグリカンである。神経細胞の表面に局在し、成熟した神経組織におけるペリニューロナルネット(PNN)やペリシナプス、軸索初節、ランビエ絞輪などで、特定の種類の細胞外マトリックスの形成に寄与している。コンドロイチン硫酸(CS)鎖の結合度合いの変動、マトリックスメタロプロテアーゼによる限定的なプロテオリティック切断、選択的スプライシング、およびCa2+依存性の相互作用分子への結合を通じて、シナプス可塑性、グリオーマの浸潤における調節因子として機能する。さらに、脳の老化および脳疾患との関連からバイオマーカーとして注目されつつある<ref name=Frischknecht2012><pubmed>22537913</pubmed></ref>[5]。


構造
== 構造 ==
　アグリカンファミリーのプロテオグリカンコアプロテインは相同性の高いN末端G1ドメインとC末端G3ドメインとその間の非相同領域からなるref name=Frischknecht2012 /> [5]。G1ドメインはヒアルロン酸結合能をもつ。非相同(NH)領域はファミリー分子間で長さが異なり、その領域には異なる数のCS鎖が結合する。ブレビカンにはCS鎖が結合する部位が潜在的に1-5か所あるとされるが、CS鎖が結合していないブレビカンも検出されており、パートタイムプロテオグリカンである。さらに第8エクソンでスプライシングを受けずイントロン部分をリードスルーして転写され、結果として分泌型にない２１アミノ酸残基が翻訳され、GPIアンカー型アイソフォームが形成される(図１) <ref name=Seidenbecher1995 /> [3]。GPIアンカー型アイソフォームはアグリカンファミリーの中でブレビカンにのみに存在する。NH領域にマトリックスメタロプロテアーゼの一種であるADAMTSによる切断箇所があるので、両アイソフォームとも翻訳後のプロセシングを受けることがある。プロテオグリカンのタンパク質分解断片はプロテオグリカンそのものとは独立した生物活性を持つことがあり、matrikinsあるいはmatricryptinsと呼ばれる。最近ブレビカンの分解断片もbrevikineと呼ぶことが提唱されている<ref name=Mead2022><pubmed>35785985</pubmed></ref>[6]。
　アグリカンファミリーのプロテオグリカンコアプロテインは相同性の高いN末端G1ドメインとC末端G3ドメインとその間の非相同領域からなるref name=Frischknecht2012 /> [5]。G1ドメインはヒアルロン酸結合能をもつ。非相同(NH)領域はファミリー分子間で長さが異なり、その領域には異なる数のCS鎖が結合する。ブレビカンにはCS鎖が結合する部位が潜在的に1-5か所あるとされるが、CS鎖が結合していないブレビカンも検出されており、パートタイムプロテオグリカンである。さらに第8エクソンでスプライシングを受けずイントロン部分をリードスルーして転写され、結果として分泌型にない２１アミノ酸残基が翻訳され、GPIアンカー型アイソフォームが形成される(図１) <ref name=Seidenbecher1995 /> [3]。GPIアンカー型アイソフォームはアグリカンファミリーの中でブレビカンにのみに存在する。NH領域にマトリックスメタロプロテアーゼの一種であるADAMTSによる切断箇所があるので、両アイソフォームとも翻訳後のプロセシングを受けることがある。プロテオグリカンのタンパク質分解断片はプロテオグリカンそのものとは独立した生物活性を持つことがあり、matrikinsあるいはmatricryptinsと呼ばれる。最近ブレビカンの分解断片もbrevikineと呼ぶことが提唱されている<ref name=Mead2022><pubmed>35785985</pubmed></ref>[6]。
なお、G3ドメインの中に相同性の高いC型レクチン様サブドメインがあることからアグリカンファミリーはレクティカン(Lectican)ファミリーとも呼ばれる<ref name=Yamaguchi2000><pubmed>10766023</pubmed></ref>[7]。


発現
　なお、G3ドメインの中に相同性の高いC型レクチン様サブドメインがあることからアグリカンファミリーはレクティカン(Lectican)ファミリーとも呼ばれる<ref name=Yamaguchi2000><pubmed>10766023</pubmed></ref>[7]。
 
== 発現 ==
　ブレビカンの発現は脳特異的とされ、生後に発現増加がみられる。げっ歯類では生後1週目の発現量は少ないが、2週目以降臨界期の終了にかけて発現が増加し成体ではある程度の発現レベルが維持される。ブレビカンはニューロンからもグリア細胞からも発現が認められる<ref name=Seidenbecher1998><pubmed>9751135</pubmed></ref><ref name=Gary2000><pubmed>11054543</pubmed></ref>[8, 9]。分泌型ブレビカンはPNNに代表されるように神経細胞周囲の細胞外マトリックス(ECM)に組み込まれ、GPIアンカー型ブレビカンは細胞表面に直接結合する形をとる（図2）。GPIアンカー型特異的な抗体がないため、アイソフォームによる発現細胞の違いの検出はもっぱらin situ hybridization (ISH)に依存している。しかしながら、近年ISHの感度が上がり、GPIアンカー型の発現の報告が目立ってきている<ref name=Favuzzi2017><pubmed>28712654</pubmed></ref><ref name=Hazlett2024><pubmed>38346480</pubmed></ref>[10,11]。ADAMTSメンバーの発現もISHにより調べられ、神経回路の形成に加え、ECMのリモデリングにおける役割が想定される<ref name=Levy2015><pubmed>25349050</pubmed></ref>[12]。
　ブレビカンの発現は脳特異的とされ、生後に発現増加がみられる。げっ歯類では生後1週目の発現量は少ないが、2週目以降臨界期の終了にかけて発現が増加し成体ではある程度の発現レベルが維持される。ブレビカンはニューロンからもグリア細胞からも発現が認められる<ref name=Seidenbecher1998><pubmed>9751135</pubmed></ref><ref name=Gary2000><pubmed>11054543</pubmed></ref>[8, 9]。分泌型ブレビカンはPNNに代表されるように神経細胞周囲の細胞外マトリックス(ECM)に組み込まれ、GPIアンカー型ブレビカンは細胞表面に直接結合する形をとる（図2）。GPIアンカー型特異的な抗体がないため、アイソフォームによる発現細胞の違いの検出はもっぱらin situ hybridization (ISH)に依存している。しかしながら、近年ISHの感度が上がり、GPIアンカー型の発現の報告が目立ってきている<ref name=Favuzzi2017><pubmed>28712654</pubmed></ref><ref name=Hazlett2024><pubmed>38346480</pubmed></ref>[10,11]。ADAMTSメンバーの発現もISHにより調べられ、神経回路の形成に加え、ECMのリモデリングにおける役割が想定される<ref name=Levy2015><pubmed>25349050</pubmed></ref>[12]。


機能
== 機能 ==
PNN
=== ペリニューロナルネット ===
ブレビカンは、脳内で最も豊富なCSPGsの一つであり、PNNsの根本的な構成要素である（図２）<ref name=Fawcett2019><pubmed>31263252</pubmed></ref>[13]。PNNには、ECM成分が濃縮されており、恒常的にシナプス可塑性を安定化させているという静的なイメージがあったが、Ricoらの研究によると、海馬のPVニューロンではBCANがカリウムチャネルの局在化とシナプスAMPA受容体のレベルを制御することでPVニューロンの性質を動的に調節し、その機能が空間的作業記憶と短期記憶に根本的に必要であることを報告した<ref name=Hazlett2024 /> [11]。脳内のPNNは場所により成分も異なっており、さらに詳細な調査が必要である。
　ブレビカンは、脳内で最も豊富なCSPGsの一つであり、PNNsの根本的な構成要素である（図２）<ref name=Fawcett2019><pubmed>31263252</pubmed></ref>[13]。PNNには、ECM成分が濃縮されており、恒常的にシナプス可塑性を安定化させているという静的なイメージがあったが、Ricoらの研究によると、海馬のPVニューロンではBCANがカリウムチャネルの局在化とシナプスAMPA受容体のレベルを制御することでPVニューロンの性質を動的に調節し、その機能が空間的作業記憶と短期記憶に根本的に必要であることを報告した<ref name=Hazlett2024 /> [11]。脳内のPNNは場所により成分も異なっており、さらに詳細な調査が必要である。


Axonal coat
=== 軸索被膜 ===
軸索被膜(AC)はPNNとは異なり、軸索終末部を囲むようにCSPGが局在している。視床のACはHAPLN4/Bral2により安定化されている<ref name=Cicanic2017><pubmed>28815777</pubmed></ref>[14]。機能についてはまだ不明である。
　PNNとは異なり、軸索終末部を囲むようにCSPGが局在している。視床のACはHAPLN4/Bral2により安定化されている<ref name=Cicanic2017><pubmed>28815777</pubmed></ref>[14]。機能についてはまだ不明である。


軸索初節(AIS)
=== 軸索初節 ===
活動電位の発生部位として、電位依存性Na（Nav）チャネルが高密度に集積している。ブレビカンはAISに局在し、その局在はNF-186に依存していることが分かった<ref name=Hedstrom2007><pubmed>17709431</pubmed></ref>[15]。
　活動電位の発生部位として、電位依存性Na（Nav）チャネルが高密度に集積している。ブレビカンはAISに局在し、その局在はNF-186に依存していることが分かった<ref name=Hedstrom2007><pubmed>17709431</pubmed></ref>[15]。


ランビエ絞輪
=== ランビエ絞輪 ===
ランビエ絞輪は髄鞘が途切れている部分で、興奮が跳躍伝導するために重要である。中枢ランビエ絞輪にはNavだけでなくNF-186やバーシカンやブレビカンなどのCSPGが集積している<ref name=Bekku2010><pubmed>20181608</pubmed></ref>[16]。CSPGの集積にはHAPLN2/Bral１リンクプロテインが重要である。ブレビカンは直径の太い軸索のランビエ絞輪に発現しており、太い軸索での早い跳躍伝導と機能的に関連することが考えられる<ref name=Bekku2009><pubmed>19141078</pubmed></ref>[17]。ランビエ絞輪に局在するCSPGはNF-186を介してNavのクラスタリングにも一部関与している<ref name=Susuki2013><pubmed>23664614</pubmed></ref>[18]。
　ランビエ絞輪は髄鞘が途切れている部分で、興奮が跳躍伝導するために重要である。中枢ランビエ絞輪にはNavだけでなくNF-186やバーシカンやブレビカンなどのCSPGが集積している<ref name=Bekku2010><pubmed>20181608</pubmed></ref>[16]。CSPGの集積にはHAPLN2/Bral１リンクプロテインが重要である。ブレビカンは直径の太い軸索のランビエ絞輪に発現しており、太い軸索での早い跳躍伝導と機能的に関連することが考えられる<ref name=Bekku2009><pubmed>19141078</pubmed></ref>[17]。ランビエ絞輪に局在するCSPGはNF-186を介してNavのクラスタリングにも一部関与している<ref name=Susuki2013><pubmed>23664614</pubmed></ref>[18]。


髄鞘化
=== 髄鞘化 ===
アストロサイトから分泌される分泌型ブレビカンが中枢神経の髄鞘化促進因子として注目されている<ref name=Seiler2023><pubmed>39092473</pubmed></ref>[19]。
　アストロサイトから分泌される分泌型ブレビカンが中枢神経の髄鞘化促進因子として注目されている<ref name=Seiler2023><pubmed>39092473</pubmed></ref>[19]。


疾患とのかかわり
== 疾患とのかかわり ==
グリオーマ腫瘍
=== グリオーマ ===
ブレビカンは悪性度の高いグリオーマ腫瘍の細胞外環境で発現上昇するプロテオグリカンとして発見された<ref name=Viapiano2008><pubmed>18398576</pubmed></ref>[20]。注目すべきは低グリコシル化のブレビカンアイソフォームが多いことである。グリオーマの浸潤挙動は、組織特異的あるいは腫瘍特異的な細胞外タンパク質によって媒介されている可能性が示唆され、ブレビカン発現とADAMTS４などによるブレビカン切断が腫瘍浸潤と関係があるとされている<ref name=Viapiano2008 /> (Viapianoら2008)。また、正常脳でブレビカンのヒアルロン酸結合を安定化させる役目があるHAPLN4はグリオーマでは減少しており、これも侵襲性グリオーマの足場環境の変化として捉えられる<ref name=Sim2009><pubmed>19633295</pubmed></ref>[21]。低グリコシル化ブレビカンを標的とする低分子ペプチド(BTP)をペプチドライブラリーから見つけ、in vivoでのグリオーマ腫瘍標的化実験が行われている<ref name=vonSpreckelsen2021><pubmed>33997269</pubmed></ref>[22]。
　ブレビカンは悪性度の高いグリオーマの細胞外環境で発現上昇するプロテオグリカンとして発見された<ref name=Viapiano2008><pubmed>18398576</pubmed></ref>[20]。注目すべきは低グリコシル化のブレビカンアイソフォームが多いことである。グリオーマの浸潤挙動は、組織特異的あるいは腫瘍特異的な細胞外タンパク質によって媒介されている可能性が示唆され、ブレビカン発現とADAMTS４などによるブレビカン切断が腫瘍浸潤と関係があるとされている<ref name=Viapiano2008 /> (Viapianoら2008)。また、正常脳でブレビカンのヒアルロン酸結合を安定化させる役目があるHAPLN4はグリオーマでは減少しており、これも侵襲性グリオーマの足場環境の変化として捉えられる<ref name=Sim2009><pubmed>19633295</pubmed></ref>[21]。低グリコシル化ブレビカンを標的とする低分子ペプチド(BTP)をペプチドライブラリーから見つけ、in vivoでのグリオーマ腫瘍標的化実験が行われている<ref name=vonSpreckelsen2021><pubmed>33997269</pubmed></ref>[22]。


アルツハイマー病
=== アルツハイマー病 ===
ヒトの死後アルツハイマー病脳研究で、アグリカンが主体のPNNとブレビカンに基づくシナプス周囲マトリックスの被膜(AC)の変化と神経病理を比較した<ref name=Morawski2012><pubmed>22126211</pubmed></ref>[23]。アミロイドプラーク部分においてPNNの損傷は見られず、PNNニューロンには神経原線維変化は見られなかった。これらのECM機能には、神経細胞死を防ぐ保護的役割が含まれる可能性が示唆された。
　ヒトの死後アルツハイマー病脳研究で、アグリカンが主体のPNNとブレビカンに基づくシナプス周囲マトリックスの被膜(AC)の変化と神経病理を比較した<ref name=Morawski2012><pubmed>22126211</pubmed></ref>[23]。アミロイドプラーク部分においてPNNの損傷は見られず、PNNニューロンには神経原線維変化は見られなかった。これらのECM機能には、神経細胞死を防ぐ保護的役割が含まれる可能性が示唆された。


老化
=== 老化 ===
老化のバイオマーカー：成体においては、PNNの発現は比較的安定しており、シナプス可塑性を制限し、神経回路の安定性を維持することで、神経系の正常な機能を確保している。しかし、高齢期には、PNN の恒常性バランスが崩れ、この崩れは脳領域特異性を示し、神経回路を安定させる機能障害を招き、最終的には認知機能障害や記憶障害を引き起こすと考えられる<ref name=Zhu2025><pubmed>40254145</pubmed></ref>[24]。Liuらは多モダリティー脳画像データと血漿プロテオームデータを統合し、脳の老化に伴う末梢プロテオームの変化を解析した<ref name=Liu2025><pubmed>39653801</pubmed></ref>[25]。メンデルランダム化解析は、ブレビカン（BCAN）と脳老化を示す指標である脳年齢差（BAG）の因果関係を支持した。BCANは脳年齢差（BAG）と最も大きな負の相関を示し、BCANは、認知症、アルツハイマー病、および脳卒中のリスク低下と関連していた。BCANの調節異常は、複数の皮質および皮質下構造に影響を及ぼす。BCANは脳の老化および関連する脳障害の候補として挙げられているが、その根本的なメカニズムについてはさらに調査が必要である。
　老化のバイオマーカー：成体においては、PNNの発現は比較的安定しており、シナプス可塑性を制限し、神経回路の安定性を維持することで、神経系の正常な機能を確保している。しかし、高齢期には、PNN の恒常性バランスが崩れ、この崩れは脳領域特異性を示し、神経回路を安定させる機能障害を招き、最終的には認知機能障害や記憶障害を引き起こすと考えられる<ref name=Zhu2025><pubmed>40254145</pubmed></ref>[24]。Liuらは多モダリティー脳画像データと血漿プロテオームデータを統合し、脳の老化に伴う末梢プロテオームの変化を解析した<ref name=Liu2025><pubmed>39653801</pubmed></ref>[25]。メンデルランダム化解析は、ブレビカン（BCAN）と脳老化を示す指標である脳年齢差（BAG）の因果関係を支持した。BCANは脳年齢差（BAG）と最も大きな負の相関を示し、BCANは、認知症、アルツハイマー病、および脳卒中のリスク低下と関連していた。BCANの調節異常は、複数の皮質および皮質下構造に影響を及ぼす。BCANは脳の老化および関連する脳障害の候補として挙げられているが、その根本的なメカニズムについてはさらに調査が必要である。


薬物使用と依存
=== 薬物使用と依存 ===
薬物使用と依存は、内側前頭前野（mPFC）その他さまざまな脳領域におけるPNNsの分布と構成に変化を引き起こす。薬物依存症の治療の成功は、禁断期間中の高い再発率によって妨げられている。ヘロインの自己投与後に長期禁断状態を経験したラットのmPFCのシナプス分画の定量的プロテオミクス解析から、ブレビカンなどのPNNの成分の顕著な減少が示された<ref name=VanDenOever2010><pubmed>20592718</pubmed></ref>[26]。mPFCのGABA作動性介在ニューロンのPNNの分解・減少が禁断期間中の薬物探索行動への再発を高める新たな神経適応メカニズムと考えられる。最近、ニューロンを取り囲むECM構造であるPNNが、学習、記憶、そして依存行動の調節因子として注目されている。PNNはニューロンに構造的な支持を与えるだけでなく、メタロプロテアーゼによって経験依存的に動的にリモデリングされる<ref name=Lasek2018><pubmed>29289347</pubmed></ref>[27]。
　薬物使用と依存は、内側前頭前野（mPFC）その他さまざまな脳領域におけるPNNsの分布と構成に変化を引き起こす。薬物依存症の治療の成功は、禁断期間中の高い再発率によって妨げられている。ヘロインの自己投与後に長期禁断状態を経験したラットのmPFCのシナプス分画の定量的プロテオミクス解析から、ブレビカンなどのPNNの成分の顕著な減少が示された<ref name=VanDenOever2010><pubmed>20592718</pubmed></ref>[26]。mPFCのGABA作動性介在ニューロンのPNNの分解・減少が禁断期間中の薬物探索行動への再発を高める新たな神経適応メカニズムと考えられる。最近、ニューロンを取り囲むECM構造であるPNNが、学習、記憶、そして依存行動の調節因子として注目されている。PNNはニューロンに構造的な支持を与えるだけでなく、メタロプロテアーゼによって経験依存的に動的にリモデリングされる<ref name=Lasek2018><pubmed>29289347</pubmed></ref>[27]。


発作性転倒症候群
=== 発作性転倒症候群 ===
キャバリア・キング・チャールズ・スパニエル犬にみられる発作性転倒症候群（EFS）の原因遺伝子がゲノムワイド関連解析を用いて犬染色体7に同定され、BCAN遺伝子の15.7 kbの欠失がEFSと関連していることが判明した<ref name=Gill2012><pubmed>21821125</pubmed></ref>[28]。米国でのEFSの既往歴のないCKCS犬の大規模な集団を対象にした広範な検査では、保因者が極めて一般的であることが判明した（12.9%）。EFSを有する動物の数を最小限に抑えることを目的とした選択的交配プログラムの実施を可能にする。なお、ヒトでは同様の疾患でのBCAN変異報告はない。
キャバリア・キング・チャールズ・スパニエル犬にみられる発作性転倒症候群（EFS）の原因遺伝子がゲノムワイド関連解析を用いて犬染色体7に同定され、BCAN遺伝子の15.7 kbの欠失がEFSと関連していることが判明した<ref name=Gill2012><pubmed>21821125</pubmed></ref>[28]。米国でのEFSの既往歴のないCKCS犬の大規模な集団を対象にした広範な検査では、保因者が極めて一般的であることが判明した（12.9%）。EFSを有する動物の数を最小限に抑えることを目的とした選択的交配プログラムの実施を可能にする。なお、ヒトでは同様の疾患でのBCAN変異報告はない。


文献
== 関連項目 ==
* [[細胞外マトリクス]]
 
== 参考文献 ==
「https://bsd.neuroinf.jp/wiki/特別:携帯機器差分/50776」から取得