ブレビカン

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大橋 俊孝
岡山大学 医歯薬学総合研究科
DOI：10.14931/bsd.11101　原稿受付日：2025年6月30日　原稿完成日：2025年7月1日
担当編集委員：和田 圭司（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）

同義語：brevican
英略語：BCAN

　神経系に特異的に発現するコンドロイチン硫酸プロテオグリカンで、脳の細胞外マトリクス構造であるペリニューロナルネット（PNN）や軸索初節、ランビエ絞輪、シナプス周囲などに局在し、神経の可塑性や回路の安定性に重要な役割を果たす。分泌型とGPIアンカー型の2種類のアイソフォームがあり、発現や機能は発達段階や細胞種によって異なる。加齢や神経疾患（アルツハイマー病、グリオーマなど）に関与し、薬物依存や行動制御にも関係することから、近年では脳の可塑性や老化のバイオマーカーとしても注目されている。

ブレビカンとは

　1994年、YamaguchiらとHockfieldらのグループによりアグリカンファミリーの4番目メンバーの神経系特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)として発見された[1][2]。さらに1995年、Gundelfingerらのグループは同じく分泌型ブレビカンに加え、GPIアンカー型のブレビカンをクローニングした[3]。

　ブレビカンは脳における多様な生理的および病理生理学的可塑性プロセスに関与する神経系プロテオグリカンである。神経細胞の表面に局在し、成熟した神経組織におけるペリニューロナルネットやペリシナプス、軸索初節、ランビエ絞輪などで、特定の種類の細胞外マトリクスの形成に寄与している。コンドロイチン硫酸鎖の結合度合いの変動、マトリックスメタロプロテアーゼによる限定的なプロテオリティック切断、選択的スプライシング、およびCa2+依存性の相互作用分子への結合を通じて、シナプス可塑性、グリオーマの浸潤における調節因子として機能する。さらに、脳の老化および脳疾患との関連からバイオマーカーとして注目されつつある[4]。

図1. ブレビカンアイソフォームの構造
文献[4]より改変

構造

　アグリカンファミリーのコアタンパク質は相同性の高いN末端G1ドメインとC末端G3ドメインとその間の非相同領域からなる[4] [5]。G1ドメインはヒアルロン酸結合能をもつ。非相同(NH)領域はファミリー分子間で長さが異なり、その領域には異なる数のコンドロイチン硫酸鎖が結合する。ブレビカンにはコンドロイチン硫酸鎖が結合する部位が潜在的に1-5か所あるとされるが、コンドロイチン硫酸鎖が結合していないブレビカンも検出されており、パートタイムプロテオグリカンと呼ばれる。さらに第8エクソンでスプライシングを受けずイントロン部分をリードスルーして転写され、結果として分泌型にない21アミノ酸残基が翻訳され、GPIアンカー型アイソフォームが形成される(図1) [3] [3]。GPIアンカー型アイソフォームはアグリカンファミリーの中でブレビカンにのみに存在する。非相同領域にマトリックスメタロプロテアーゼの一種であるA Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs (ADAMTS)による切断箇所があるので、両アイソフォームとも翻訳後のプロセシングを受けることがある。プロテオグリカンのタンパク質分解断片はプロテオグリカンそのものとは独立した生物活性を持つことがあり、matrikinsあるいはmatricryptinsと呼ばれる。最近ブレビカンの分解断片もbrevikineと呼ぶことが提唱されている[5]。

　なお、G3ドメインの中に相同性の高いC型レクチン様サブドメインがあることからアグリカンファミリーはレクティカン(lectican)ファミリーとも呼ばれる[6]。

発現

　ブレビカンの発現は脳特異的とされ、生後に発現増加がみられる。げっ歯類では生後1週目の発現量は少ないが、2週目以降臨界期の終了にかけて発現が増加し成体ではある程度の発現レベルが維持される。ブレビカンはニューロンからもグリア細胞からも発現が認められる[7][8]。分泌型ブレビカンはペリニューロナルネットに代表されるように神経細胞周囲の細胞外マトリクスに組み込まれ、GPIアンカー型ブレビカンは細胞表面に直接結合する形をとる（図2）。GPIアンカー型特異的な抗体がないため、アイソフォームによる発現細胞の違いの検出はもっぱらin situ hybridizationに依存している。しかしながら、近年in situ hybridizationの感度が上がり、GPIアンカー型の発現の報告が目立ってきている[9][10]。ADAMTSメンバーの発現もin situ hybridizationにより調べられ、神経回路の形成に加え、細胞外マトリクスのリモデリングにおける役割が想定される[11]。

図2. ペリニューロナルネットと分子構成
BioRenderを使用し作製。

機能

ペリニューロナルネット

　ブレビカンは、脳内で最も豊富なコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一つであり、ペリニューロナルネットの根本的な構成要素である（図2）[12]。ペリニューロナルネットには、細胞外マトリクス成分が濃縮されており、恒常的にシナプス可塑性を安定化させているという静的なイメージがあったが、Ricoらの研究によると、海馬のパルブアルブミンニューロンではブレビカンがカリウムチャネルの局在化とシナプスAMPA型グルタミン酸受容体のレベルを制御することでパルブアルブミンニューロンの性質を動的に調節し、その機能が空間的作業記憶と短期記憶に必要であることを報告した[10]。

　2002年にはFässlerらのグループがブレビカン欠損マウスを作製した[13]。ブレビカン欠損マウスは、海馬の長期増強（LTP）の維持に著しい障害を示した。

　脳内のペリニューロナルネットは場所により成分も異なっており、さらに詳細な調査が必要である。

軸索被膜

　ペリニューロナルネットとは異なり、軸索終末部を囲むようにコンドロイチン硫酸プロテオグリカンが局在し軸索被膜と呼ばれる。視床の軸索被膜はHAPLN4/Bral2により安定化されている[14]。機能についてはまだ不明である。

軸索初節

　軸索が細胞体から起始する部分である軸索初節は活動電位の発生部位として、電位依存性ナトリウムチャネル（Nav）が高密度に集積している。ブレビカンは軸索初節に局在し、その局在はニューロファシン-186 (NF-186)に依存していることが分かった[15]。

ランビエ絞輪

　ランビエ絞輪は髄鞘が途切れている部分で、活動電位が跳躍伝導するために重要である。中枢ランビエ絞輪には電位依存性ナトリウムチャネルだけでなくニューロファシン-186やバーシカンやブレビカンなどのコンドロイチン硫酸プロテオグリカンが集積している[16]。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの集積にはヒアルロン酸プロテオグリカンリンクタンパク質2 (HAPLN2)/Brain link protein 1 (Bral1)が重要である。ブレビカンは直径の太い軸索のランビエ絞輪に発現しており、太い軸索での早い跳躍伝導と機能的に関連することが考えられる[17]。ランビエ絞輪に局在するコンドロイチン硫酸プロテオグリカンはニューロファシン-186を介して電位依存性ナトリウムチャネルのクラスタリングにも一部関与している[18]。

髄鞘化

　アストロサイトから分泌される分泌型ブレビカンが中枢神経の髄鞘化促進因子として注目されている[19]。

疾患とのかかわり

グリオーマ

　ブレビカンは悪性度の高いグリオーマの細胞外環境で発現上昇するプロテオグリカンとして発見された[20]。注目すべきは低グリコシル化のブレビカンアイソフォームが多いことである。グリオーマの浸潤挙動は、組織特異的あるいは腫瘍特異的な細胞外タンパク質によって媒介されている可能性が示唆され、ブレビカン発現とADAMTS4などによるブレビカン切断が腫瘍浸潤と関係があるとされている[20]。また、正常脳でブレビカンのヒアルロン酸結合を安定化させる役目があるHAPLN4はグリオーマでは減少しており、これも侵襲性グリオーマの足場環境の変化として捉えられる[21]。低グリコシル化ブレビカンを標的とする低分子ペプチド(BTP)をペプチドライブラリーから見つけ、in vivoでのグリオーマ腫瘍標的化実験が行われている[22]。

アルツハイマー病

　ヒトの死後脳研究で、アグリカンが主体のペリニューロナルネットとブレビカンに基づくシナプス周囲マトリックスの軸索被膜の変化と神経病理を比較した[23]。アミロイドプラーク部分においてペリニューロナルネットの損傷は見られず、ニューロンには神経原線維変化は見られなかった。これらの細胞外マトリクス機能には、神経細胞死を防ぐ保護的役割が含まれる可能性が示唆された。

老化バイオマーカー

　成体においては、ペリニューロナルネットの発現は比較的安定しており、シナプス可塑性を制限し、神経回路の安定性を維持することで、神経系の正常な機能を確保している。しかし、高齢期には、ペリニューロナルネット の恒常性バランスが崩れ、この崩れは脳領域特異性を示し、神経回路を安定させる機能障害を招き、最終的には認知機能障害や記憶障害を引き起こすと考えられる[24]。Liuらは多モダリティー脳画像データと血漿プロテオームデータを統合し、脳の老化に伴う末梢プロテオームの変化を解析した[25]。メンデルランダム化解析は、ブレビカンと脳老化を示す指標である脳年齢差（BAG）の因果関係を支持した。ブレビカンは脳年齢差（BAG）と最も大きな負の相関を示し、ブレビカンは、認知症、アルツハイマー病、および脳卒中のリスク低下と関連していた。ブレビカンの調節異常は、複数の大脳皮質および皮質下構造に影響を及ぼす。ブレビカンは脳の老化および関連する脳障害の候補として挙げられているが、その根本的なメカニズムについてはさらに調査が必要である。

薬物依存

　薬物依存は、内側前頭前野（mPFC）その他さまざまな脳領域におけるペリニューロナルネットの分布と構成に変化を引き起こす。薬物依存症の治療の成功は、禁断期間中の高い再発率によって妨げられている。ヘロインの自己投与後に長期禁断状態を経験したラットの内側前頭前野のシナプス分画の定量的プロテオミクス解析から、ブレビカンなどのペリニューロナルネットの成分の顕著な減少が示された[26]。内側前頭前野のGABA作動性介在ニューロンのペリニューロナルネットの分解・減少が禁断期間中の薬物探索行動への再発を高める新たな神経適応メカニズムと考えられる。最近、ニューロンを取り囲む細胞外マトリクス構造であるペリニューロナルネットが、学習、記憶、そして依存行動の調節因子として注目されている。ペリニューロナルネットはニューロンに構造的な支持を与えるだけでなく、メタロプロテアーゼによって経験依存的に動的にリモデリングされる[27]。

発作性転倒症候群

　キャバリア・キング・チャールズ・スパニエル犬にみられる発作性転倒症候群の原因遺伝子がゲノムワイド関連解析を用いて第7染色体に同定され、ブレビカン遺伝子の15.7 kbの欠失と関連していることが判明した[28]。米国での既往歴のない同犬種の大規模な集団を対象にした広範な検査では、保因動物が極めて一般的であることが判明した（12.9%）。遺伝子変異を有する動物の数を最小限に抑えることを目的とした選択的交配プログラムの実施が試みられている。なお、ヒトでは同様の疾患でのブレビカン変異報告はない。

関連項目

参考文献

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