「膵臓転写因子1A」の版間の差分

　PTF1A（Pancreas transcription factor 1a）/ p48は、1996年に膵臓外分泌細胞で特異的に発現するbHLH型転写因子として同定され、初期には膵外分泌酵素遺伝子群のプロモーター領域に結合する３量複合体PTF1を構成する48kDaのDNA結合タンパク質として知られていた<ref name=Krapp1996><pubmed>8861960</pubmed></ref><ref name=Knöfler1996><pubmed>8756445</pubmed></ref><ref name=Rose2001><pubmed>11110790</pubmed></ref>。その後、マウスPtf1a遺伝子が膵臓外分泌細胞の分化に必須であり、腸管未分化組織から全ての膵前駆細胞への運命獲得に重要な役割を果たすことが示された<ref name=Krapp1998><pubmed>9687503</pubmed></ref><ref name=Kawaguchi2002><pubmed>11850621</pubmed></ref>。   

　つづいて血縁家系ゲノム連鎖解析により、PTF1A遺伝子の変異がヒト小脳・膵臓無形成を伴う新生児糖尿病と直接関連していることが報告され、PTF1Aの臨床医学的な重要性が注目された<ref name=Sellick2004><pubmed>15133510</pubmed></ref><ref name=Diabetes2003><pubmed>12525589</pubmed></ref><ref name=Hoveyda1999><pubmed>10394932</pubmed></ref><ref name=Masui2008><pubmed>18227106</pubmed></ref><ref name=Pan2013><pubmed>23364327</pubmed></ref><ref name=Burlison2008><pubmed>18162506</pubmed></ref><ref name=AlShammari2011><pubmed>21044184</pubmed></ref>。膵発生における知見は、遺伝子改変マウスを用いた膵臓形成不全モデルや膵臓がんモデルなどの構築に貢献した<ref name=Adell2000><pubmed>10714713</pubmed></ref><ref name=Masui2007><pubmed>17289922</pubmed></ref><ref name=Magnuson2013><pubmed>23395170</pubmed></ref><ref name=Fujitani2017><pubmed>28154299</pubmed></ref><ref name=VeiteSchmahl2017><pubmed>28281537</pubmed></ref><ref name=Hingorani2003><pubmed>14585359</pubmed></ref>。

　神経系発達への関与については、発生中期胚の神経管背側でのmRNA発現があることで示唆されていた<ref name=Obata2001><pubmed>11442633</pubmed></ref>。2005年に小脳皮質を欠失するセレベレス変異体マウス(cerebelless)の原因遺伝子として同定され、プルキンエ細胞やゴルジ細胞などの小脳の全ての種類のGABA作動性ニューロンがPtf1aを発現する第4脳室周囲帯（ventricular zone）の神経上皮から発生することが示唆されたことから小脳抑制性ニューロンの運命決定因子であることが明らかとなった<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref>。また小脳では、PTF1AがOLIG2やGSX1と協調してプルキンエ細胞およびPAX2陽性介在ニューロンといった小脳抑制性ニューロンの多様性を時空間的に制御すること、PTF1Aが別のbHLH型転写因子ATOH1と拮抗し、GABA作動性神経細胞とグルタミン酸作動性神経細胞の適切な産生バランスを制御することが報告されている<ref name=Hoshino2006><pubmed>17120184</pubmed></ref><ref name=Wullimann2011><pubmed>21344019</pubmed></ref><ref name=Yamada2014><pubmed>24501365</pubmed></ref><ref name=Seto2014><pubmed>24413533</pubmed></ref><ref name=Pascual2007><pubmed>17428919</pubmed></ref><ref name=Millen2008><pubmed>18524572</pubmed></ref><ref name=Achim2013><pubmed>23740222</pubmed></ref><ref name=Lowenstein2023><pubmed>36763768</pubmed></ref><ref name=BenArie1997><pubmed>9177350</pubmed></ref><ref name=Machold2005><pubmed>16157276</pubmed></ref><ref name=Wang2005><pubmed>16157275</pubmed></ref>。   

　さらに、脊髄においては、PTF1Aが脊髄の背側領域（dI4–dI6）におけるGABA作動性介在ニューロンの分化に不可欠であり、感覚入力の統合や運動制御に関わる神経回路ネットワークの発達において重要な役割を果たすことが知られている<ref name=Glasgow2005><pubmed>16176951</pubmed></ref><ref name=Hori2012><pubmed>22685661</pubmed></ref>。   

　加えて、網膜発生過程での水平細胞とアマクリン細胞の分化に不可欠であることも示され、抑制性神経細胞の運命決定に関わるPTF1Aの機能が感覚器系にも及ぶことが明らかとなった<ref name=Fujitani2006><pubmed>16835439</pubmed></ref><ref name=Nakhai2007><pubmed>17699677</pubmed></ref><ref name=Dullin2007><pubmed>17338800</pubmed></ref>。

　脳幹においては、聴覚伝達を司る蝸牛神経核のGABA作動性およびグリシン作動性ニューロンの発生に関与すること<ref name=Fujiyama2009><pubmed>19029042</pubmed></ref>、小脳プルキンエ細胞へ投射する下オリーブ核グルタミン酸作動性の登上線維ニューロンの発生に必要であることが知られている<ref name=Yamada2007><pubmed>17428964</pubmed></ref>。これは、PTF1Aの機能は抑制性ニューロンの運命決定因子としてだけでなく、グルタミン酸作動性ニューロンの産生にも関与するという新たな知見であった<ref name=Aldinger2008><pubmed>18524896</pubmed></ref>。   

　このように、Ptf1a遺伝子は膵前駆細胞の運命決定だけでなく、特定の脳領域における神経細胞サブタイプの運命決定において極めて中心的な役割を果たすと考えられている。また、PTF1Aの過剰発現により、無脊椎動物であるホヤの幼生においてドーパミン神経への分化を誘導促進する<ref name=Horie2018><pubmed>29500243</pubmed></ref>。さらに、マウス大脳皮質での異所性発現では、抑制性ニューロンの特性（遺伝子発現、細胞形態、移動様式）を付与することも示されている<ref name=Hoshino2005><pubmed>16157274</pubmed></ref><ref name=Russ2015><pubmed>25926450</pubmed></ref>。