「スペクトリン」の版間の差分

{{box|text=　スペクトリンは細胞骨格タンパク質であり、さまざまな組織で発現している。脳において、スペクトリンは神経細胞における情報出力のトリガーである軸索起始部の主要な構成要素であり、イオンチャネルなどを軸索起始部に集積させる足場タンパク質ankyrin（アンキリン）とともに骨格構造を形成する。スペクトリンの遺伝子変異は血液疾患や精神・神経疾患、神経発達症に関与することが知られている。}}

　赤血球は、血管内を循環する際に変形を繰り返し、さまざまな機械的ストレスを受ける。一方、神経細胞の長い突起である軸索も、張力やねじりなどの機械的ストレスにさらされる。スペクトリンは、細胞膜直下の裏打ち構造である膜骨格を構成し、こういった機械的ストレス下で細胞機能、形態を維持するために重要なタンパク質の一つである<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref><ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref>。

　1968年、溶血によって細胞内成分を失った赤血球（赤血球ゴースト）から同定されたタンパク質は、幽霊（specter）にちなんでスペクトリンと名付けられた<ref name=Marchesi1968><pubmed>5634911</pubmed></ref>（'''図1'''）。1979年、スペクトリンと結合し、赤血球の膜裏打ち骨格（膜骨格）を形成するタンパク質が発見され、アンキリン (ankyrin)と名付けられた<ref name=Bennett1979><pubmed>372182</pubmed></ref>。1981年、非赤血球系培養細胞においてスペクトリン様タンパク質が存在することが報告された<ref name=Goodman1981><pubmed>6950399</pubmed></ref>。1982年、赤血球スペクトリンと免疫反応性を示す分子が脳内で発見され、神経系におけるスペクトリンの存在が示唆された<ref name=Bennett1982><pubmed>6129664</pubmed></ref>。これらの発見を契機に、脳におけるスペクトリンの機能が注目されるようになった。

　αサブユニットであるα-スペクトリンとβサブユニットであるβ-スペクトリンがある。ヒトを含む哺乳類には２種類のα-スペクトリン（約280 kDa）と５種類のβ-スペクトリン（約250-290 kDa、βVは他に比べて非常に大きく約417 kDa）が発現している（'''表1'''）。ヒト遺伝子において、SPTA1とSPTAN1はそれぞれαI-スペクトリンとαII-スペクトリンと称するタンパク質を、SPTB、SPTBN1、SPTBN2、SPTBN4、SPTBN5はそれぞれβI-スペクトリン、βII-スペクトリン、βIII-スペクトリン、βIV-スペクトリン、βV-スペクトリンをコードする。

　多くのスプライシングバリアントが存在する。神経発達初期では長いβIV-スペクトリン（Σ1）の発現が優勢であるが、発達に伴い、アクチン結合領域を持たない短いβIV-スペクトリン（Σ6）の発現レベルが大きく上昇する<ref name=Yoshimura2017><pubmed>28123356</pubmed></ref>。しかし、個々のスプライシングバリアントの役割に関しては、いまだ不明な点が多い。

　線虫やショウジョウバエではスペクトリンの種類は少なく、α-スペクトリン、β-G-スペクトリン、β-H-スペクトリンがあり、それぞれ順に哺乳類のαII-スペクトリン、βII-スペクトリン、βv-スペクトリンに類似する<ref name=Dubreuil1998><pubmed>9872052</pubmed></ref><ref name=Zhang2013b><pubmed>24302288</pubmed></ref>。

　αI-スペクトリンは哺乳類の赤血球で発現する<ref name=Salomao2006><pubmed>16407147</pubmed></ref>。非赤血球型のαII-スペクトリンは脳を含む多くの組織に広く発現する<ref name=Ackermann2019><pubmed>31186638</pubmed></ref>。

　いずれも弾性に富むスペクトリンリピートと呼ばれる特徴的な繰り返し配列を有する<ref name=Speicher1983><pubmed>6654896</pubmed></ref><ref name=Speicher1984><pubmed>6472478</pubmed></ref>。

　α-スペクトリンはN末端から順に、四量体化モチーフ、21個のスペクトリンリピート、SH3（Src homology 3）ドメイン、カルモジュリン結合ドメイン（αII-スペクトリンのみ）、EF-handドメインを有する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。

　β-スペクトリンはN末端から順に、２個のアクチン結合CH（calponin homology）ドメイン、17個のスペクトリンリピート（βV-スペクトリンは30個）、PH（pleckstrin homology）ドメインが続く<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。βV-スペクトリンは推定されるアンキリン結合領域が十分に保存されていない<ref name=Stabach2000><pubmed>10764729</pubmed></ref>。そのため、他のβ-スペクトリンとは異なる様式で骨格構造を形成していると考えられている。

　βI-スペクトリンは、樹状突起スパインにおける形態的および機能的な調節に関与する<ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref>。βIII-スペクトリンも樹状突起スパインの基部およびネックに局在し、スパインネックのくびれ構造の形成ならびにシナプス活動の調節に関与する<ref name=Efimova2017><pubmed>28576936</pubmed></ref>。

 

　このスペクトリン-アクチン骨格が約190 nm間隔で周期的に配列し、膜関連周期骨格（membrane-associated periodic skeleton; MPS）を形成する<ref name=Xu2013><pubmed>23239625</pubmed></ref><ref name=Goy2026><pubmed>42228557</pubmed></ref>。MPSは軸索全体に共通する基本構造であるが、スペクトリンアイソフォームやアンキリンとの組み合わせは軸索内の領域によって異なり、それぞれ異なる機能を担う<ref name=Goy2026><pubmed>42228557</pubmed></ref>。

　軸索起始部（axon initial segment; AIS）の形成初期には、このアンキリン-B/αII-スペクトリン/βII-スペクトリン骨格が軸索遠位側から形成され、近位側に形成されるアンキリン-G/αII-スペクトリン/βIV-スペクトリン骨格との境界を規定する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。軸索起始部では、αII-スペクトリンとβIV-スペクトリンがヘテロ四量体を形成し、アンキリン-GがβIV-スペクトリンと結合して特徴的な膜骨格を構築する<ref name=Yoshimura2021>'''吉村武 (2021)'''<br>神経細胞の軸索起始部に特有な細胞骨格構造とその破綻. 生化学 93:517–520. [[doi:10.14952/SEIKAGAKU.2021.930517|DOI]]</ref><ref name=Yang2007><pubmed>17283186</pubmed></ref><ref name=Huang2017><pubmed>29038240</pubmed></ref>。アンキリン-Gは電位依存性ナトリウムチャネル（Nav1群）、KCNQ2/3チャネル、細胞接着分子NF186およびNrCAMをこの膜骨格へ係留し、軸索起始部への高密度集積を可能にする<ref name=Pan2006><pubmed>16525039</pubmed></ref><ref name=Jenkins2025><pubmed>39480263</pubmed></ref>。この分子配置は活動電位発生の基盤となる<ref name=Kole2008><pubmed>18204443</pubmed></ref>。さらに軸索起始部は膜タンパク質や細胞内小胞の輸送を制御する拡散障壁としても機能し、細胞体・樹状突起区画と軸索区画を隔てることで神経極性の維持に寄与する<ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。

　髄鞘間に位置するランヴィエ絞輪にもαII-スペクトリン、βIV-スペクトリン、アンキリン-Gからなる膜骨格が形成される<ref name=Komada2002><pubmed>11807096</pubmed></ref><ref name=Liu2019><pubmed>31191255</pubmed></ref>。この骨格は電位依存性ナトリウムチャネルをランヴィエ絞輪へ集積させ、跳躍伝導を可能にする<ref name=Lorenzo2023><pubmed>36697767</pubmed></ref><ref name=Komada2002><pubmed>11807096</pubmed></ref>。一方、ランヴィエ絞輪に隣接するパラノードでは、軸索側のCaspr-コンタクチン複合体と髄鞘側のニューロファシン-155との相互作用によってパラノーダルジャンクションが形成される<ref name=Charles2002><pubmed>11839274</pubmed></ref><ref name=Sherman2005><pubmed>16337912</pubmed></ref>。この領域ではαII-スペクトリン/βII-スペクトリン骨格が膜タンパク質の側方拡散を制限する拡散障壁として働き、軸索膜ドメインの維持に重要な役割を果たす<ref name=Ogawa2006><pubmed>16687515</pubmed></ref><ref name=Zhang2013a><pubmed>24217619</pubmed></ref>。

　自閉スペクトラム症関連行動として社会性行動の低下および反復行動の増加などを示すマウス、ならびにADHD関連行動として多動性やプレパルス抑制の低下などを示すマウスおよびラットにおいて、軸索起始部の長さに異常が生じる<ref name=Usui2022><pubmed>34971749</pubmed></ref><ref name=Iwahashi2023><pubmed>37770159</pubmed></ref>。この知見は、軸索起始部の骨格構造の変化が神経発達症に関連することを示している。スペクトリンが正常に軸索起始部の骨格構造を形成・維持できなければ、神経細胞が正常に機能できないと考えられる。