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 英：Vesicular Monoamine Transporter　　英略語：VMAT
-　小胞モノアミントランスポーター（Vesicular monoamine transporter、以下VMAT）は、４種類ある小胞神経伝達物質輸送体タンパク質（トランスポーター）のうちの１つであり、[[モノアミン]]神経終末にある[[シナプス小胞]]や、[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]の[[wikipedia:ja:クロム親和性細胞|クロム親和性細胞]]の[[有芯小胞]]に存在する。合成された[[モノアミン]]を、放出に備えて小胞内に輸送、貯蔵する。VMATは依存性薬物（[[精神刺激薬]]）の分子標的であり、[[薬物依存]]のメカニズムの中でも特に[[神経細胞]]毒性を研究する上で注目される。
+　小胞モノアミントランスポーターは、４種類ある[[小胞]][[神経伝達物質]]輸送体タンパク質（トランスポーター）のうちの１つであり、[[モノアミン]]神経終末にある[[シナプス]]小胞や、[[副腎]]の[[クロム親和性細胞]]の[[有芯小胞]]に存在する。合成されたモノアミンを、放出に備えて小胞内に輸送、貯蔵する。VMATは依存性薬物（[[精神刺激薬]]）の分子標的であり、[[薬物依存]]のメカニズムの中でも特に[[神経細胞毒性]]を研究する上で注目される。
 ==サブタイプ==
-　哺乳類では、''Slc18a1''遺伝子にコードされるVMAT1と、''Slc18a2''遺伝子にコードされるVMAT2の、2つのサブタイプが存在する。これらVMAT1とVMAT2は、[[小胞アセチルコリントランスポーター]]（VAChT）とともにSLC（solute carrier）トランスポータースーパーファミリーの１つ、SLC18ファミリーを形成している<ref><pubmed>16762425</pubmed></ref>。
+　[[wikipedia:JA:|哺乳類]]では、''Slc18a1''遺伝子にコードされるVMAT1と、''Slc18a2''遺伝子にコードされるVMAT2の、2つのサブタイプが存在する。これらVMAT1とVMAT2は、[[小胞アセチルコリントランスポーター]]（VAChT）とともにSLC（solute carrier）トランスポータースーパーファミリーの１つ、SLC18ファミリーを形成している<ref><pubmed>16762425</pubmed></ref>。
-　VMAT1は、主に[[wikipedia:ja:副腎髄質|副腎髄質]]の[[wikipedia:ja:クロム親和性細胞|クロム親和性細胞]]や腸管の[[wikipeda:ja:腸クロム親和性細胞|腸クロム親和性細胞]]など、さまざまな神経内分泌細胞の[[有芯小胞]]の膜上に存在する。一方で、VMAT2は、主に[[wikipedia:ja:中枢神経系|中枢神経系]]や[[交感神経系]]の[[モノアミン]]作動性神経終末にある[[シナプス小胞]]の膜上に存在するが、VMAT1と同様に[[wikipedia:ja:副腎髄質|副腎髄質]]の[[wikipedia:ja:クロム親和性細胞|クロム親和性細胞]]の[[有芯小胞]]にも存在する。
+　VMAT1は、主に[[副腎髄質]]のクロム親和性細胞や腸管の[[腸クロム親和性細胞]]など、さまざまな[[神経内分泌細胞]]の有芯小胞の膜上に存在する。一方で、VMAT2は、主に[[中枢神経系]]や[[交感神経系]]のモノアミン作動性神経終末にある[[シナプス小胞]]の膜上に存在するが、VMAT1と同様に[[wikipedia:ja:副腎髄質|副腎髄質]]のクロム親和性細胞の有芯小胞にも存在する。
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 [[Image:モノアミン貯蔵の仕組み.jpg|thumb|250px|'''図２．VMATによる小胞内へのモノアミン取り込み機構'''<br>文献<ref name=ref1 />から改変]]
-　VMATは、小胞内外のH<sup>＋</sup>の電気化学的勾配を駆動力として[[モノアミン]]を小胞内に輸送し、開口放出に備えて貯蔵している。小胞内への[[モノアミン]]貯蔵は、[[神経活動]]に依存した開口放出に備えるだけでなく、[[モノアミン]]の合成と分解を調節する上でも必要である。VMAT1とVMAT2の場合、1分子の[[モノアミン]]を取り込むために、2分子のH<sup>＋</sup>が必要となる。H<sup>＋</sup>は、V型[[wikipedia:ja:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]の[[wikipedia:ja:ATP|ATP]]加水分解によって産生され、小胞内に移動される。これにより膜内外でpHの勾配が生じるため、VMATはH<sup>＋</sup>と[[モノアミン]]を対向輸送することで、小胞内に[[モノアミン]]を取り込んでいる（図２）<ref name=ref1><pubmed>19259829</pubmed></ref>。また、ClC-3やClC-7などのCl<sup>－</sup>チャネルにより流入したCl<sup>－</sup>イオンが小胞膜を脱分極し、膜内外における電荷のバランスを維持している。これは、正に帯電した[[モノアミン]]を取り込む際の反発力を抑制するため、[[wikipedia:ja:膜電位|膜電位]]を負ないし中性に維持する必要があるためと考えられる。
+　VMATは、小胞内外のH<sup>＋</sup>の[[電気化学的勾配]]を駆動力としてモノアミンを小胞内に輸送し、[[開口放出]]に備えて貯蔵している。小胞内へのモノアミン貯蔵は、[[神経活動]]に依存した開口放出に備えるだけでなく、モノアミンの合成と分解を調節する上でも必要である。VMAT1とVMAT2の場合、1分子のモノアミンを取り込むために、2分子のH<sup>＋</sup>が必要となる。H<sup>＋</sup>は、V型[[wikipedia:ja:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]の[[wikipedia:ja:ATP|ATP]]加水分解によって産生され、小胞内に移動される。これにより膜内外でpHの勾配が生じるため、VMATはH<sup>＋</sup>とモノアミンを[[対向輸送]]することで、小胞内にモノアミンを取り込んでいる（図２）<ref name=ref1><pubmed>19259829</pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:|ClC-3]]や[[wikipedia:ja:|ClC-7]]などのCl<sup>－</sup>チャネルにより流入したCl<sup>－</sup>イオンが小胞膜を脱分極し、膜内外における電荷のバランスを維持している。これは、正に帯電したモノアミンを取り込む際の反発力を抑制するため、[[膜電位]]を負ないし中性に維持する必要があるためと考えられる。
 ===VMAT2の神経保護作用===
-　[[モノアミン]]の合成と小胞への輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、輸送の効率化のため、これらは一連の過程として行われるとする説がある。例えば、[[シナプス小胞]]膜上のVMAT2は、[[ドーパミン]]合成酵素である[[wikipedia:ja:チロシンヒドロキシラーゼ|チロシンヒドロキシラーゼ]]や芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、[[wikipedia:ja:シャペロン|シャペロン]]タンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成された[[ドーパミン]]を素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。
+　モノアミンの合成と小胞への輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、輸送の効率化のため、これらは一連の過程として行われるとする説がある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、[[ドーパミン]]合成酵素である[[チロシン水酸化酵素]]や[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]]、[[wikipedia:ja:シャペロン|シャペロン]]タンパク質である[[Hsc70]]と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込んでいる、というモデルが提示されている<ref><pubmed>21797260</pubmed></ref>。
-　こうしたメカニズムは神経保護作用の点で重要であり、合成された[[モノアミン]]の細胞質への拡散を最小限に抑え、[[モノアミン]]の酸化やそれに伴う[[神経細胞]]毒性発現を抑制すると考えられる。細胞質に[[モノアミン]]が過剰に存在すると、それらは酸化され[[wikipedia:ja:キノン|キノン]]やジヒドロキシ化合物に変化する。これら酸化物が産生する[[wikipedia:ja:活性酸素|活性酸素]]が原因となり、[[神経変性]]が誘導される。こうした[[神経細胞]]毒性発現は、[[精神刺激薬]]である[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]においても見られ、VMAT2ヘテロ欠損マウスでは[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]による[[神経細胞]]毒性の増強が示されており、またMPTPなどの外因性神経毒性物質を小胞内に閉じ込めることにより、[[wikipedia:ja:活性酸素|活性酸素]]による[[神経変性]]に対して抑制作用をもつことも分かっている<ref name=ref1 /><ref><pubmed>17664021</pubmed></ref>。
+　こうしたメカニズムは神経保護作用の点で重要であり、合成されたモノアミンの細胞質への拡散を最小限に抑え、モノアミンの酸化やそれに伴う[[神経細胞]]毒性発現を抑制すると考えられる。細胞質にモノアミンが過剰に存在すると、それらは酸化され[[wikipedia:ja:キノン|キノン]]や[[wikipedia:ja:|ジヒドロキシ化合物]]に変化する。これら酸化物が産生する[[wikipedia:ja:活性酸素|活性酸素]]が原因となり、[[神経変性]]が誘導される。こうした神経細胞毒性発現は、[[精神刺激薬]]である[[メタンフェタミン]]においても見られ、VMAT2ヘテロ欠損マウスではメタンフェタミンによる神経細胞毒性の増強が示されており、またMPTPなどの外因性神経毒性物質を小胞内に閉じ込めることにより、活性酸素による神経変性に対して抑制作用をもつことも分かっている<ref name=ref1 /><ref><pubmed>17664021</pubmed></ref>。
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 [[Image:依存性薬物とVMAT.jpg|thumb|250px|'''図３．モノアミントランスポーターに対する精神刺激薬の作用'''<br>文献<ref name=ref2 />から改変]]
-　[[精神刺激薬]]である[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]、[[wikipedia:ja:メチルフェニデート|メチルフェニデート]]、[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]や[[wikipedia:ja:アンフェタミン|アンフェタミン]]は、[[モノアミントランスポーター]]を標的分子としている。[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]や[[wikipedia:ja:メチルフェニデート|メチルフェニデート]]が細胞膜[[モノアミントランスポータ]]ーの阻害により薬理効果を生じる一方、[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]や[[wikipedia:ja:アンフェタミン|アンフェタミン]]は[[シナプス小胞]]膜上のVMAT2にも作用する（図３）<ref name=ref2><pubmed>17825265</pubmed></ref>。VMAT2ヘテロ欠損マウスでは、[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]ではなく、[[wikipedia:ja:アンフェタミン|アンフェタミン]]投与による行動感作の形成、条件付け場所嗜好性がほとんど見られないことから、[[wikipedia:ja:アンフェタミン|アンフェタミン]]の報酬効果がVMAT2に依存することが示唆されている<ref><pubmed>9275230</pubmed></ref><ref><pubmed>17377774</pubmed></ref><ref><pubmed>11099463</pubmed></ref><ref><pubmed>21118356</pubmed></ref>。
+　精神刺激薬である[[コカイン]]、[[メチルフェニデート]]、メタンフェタミンや[[アンフェタミン]]は、モノアミントランスポーターを標的分子としている。コカインやメチルフェニデートが細胞膜モノアミントランスポーターの阻害により薬理効果を生じる一方、メタンフェタミンやアンフェタミンはシナプス小胞膜上のVMAT2にも作用する（図３）<ref name=ref2><pubmed>17825265</pubmed></ref>。VMAT2ヘテロ欠損マウスでは、コカインではなく、アンフェタミン投与による行動感作の形成、条件付け場所嗜好性がほとんど見られないことから、アンフェタミンの報酬効果がVMAT2に依存することが示唆されている<ref><pubmed>9275230</pubmed></ref><ref><pubmed>17377774</pubmed></ref><ref><pubmed>11099463</pubmed></ref><ref><pubmed>21118356</pubmed></ref>。
-　[[ドーパミン]]神経終末において、[[wikipedia:ja:アンフェタミン|アンフェタミン]]や[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]は、VMAT2による[[シナプス小胞]]内への取り込みを阻害するだけでなく、貯蔵されている[[ドーパミン]]を細胞質へ放出させることにより、小胞内の[[ドーパミン]]量を減少させるとともに、細胞質の[[ドーパミン]]量を増加させる。また、これらの薬剤を投与すると、細胞質に局在するVMAT2を含む[[シナプス小胞]]が細胞質外に移動し、細胞質での[[ドーパミン]]取り込みが減少する<ref name=ref3><pubmed>14612158</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]を投与したラット脳画分を用いた実験では、粗シナプトソーム画分、及び細胞質画分でVMAT2のタンパク質量が減少することが示されている<ref name=ref4><pubmed>16594636</pubmed></ref>。一方で、[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]や[[wikipedia:ja:メチルフェニデート|メチルフェニデート]]も、VMAT2を含む[[シナプス小胞]]の細胞内局在を変化させる。これらの薬剤を投与すると、[[シナプス]]膜近傍に局在する[[シナプス小胞]]が細胞質へと移動し、細胞質での[[ド－パミン]]取り込みを増加させるので、細胞質の[[ドーパミン]]量は減少する<ref name=ref3 />。[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]を投与したラット脳画分を用いた実験では、VMAT2のタンパク質量が[[シナプス]]膜画分では減少し、細胞質画分では上昇することが示されている<ref name=ref4 />。[[wikipedia:ja:コカイン|コカイン]]や[[wikipedia:ja:メタンフェタミン|メタンフェタミン]]投与による、VMAT2を含む[[シナプス小胞]]の局在変化については、[[wikipedia:ja:ドーパミン受容体|ドーパミン受容体]]の１つ、ドーパミンD2受容体の関与が指摘されている。
+　ドーパミン神経終末において、[アンフェタミンやメタンフェタミンは、VMAT2によるシナプス小胞内への取り込みを阻害するだけでなく、貯蔵されているドーパミンを細胞質へ放出させることにより、小胞内のドーパミン量を減少させるとともに、細胞質のドーパミン量を増加させる。また、これらの薬剤を投与すると、細胞質に局在するVMAT2を含むシナプス小胞が細胞質外に移動し、細胞質でのドーパミン取り込みが減少する<ref name=ref3><pubmed>14612158</pubmed></ref>。メタンフェタミンを投与したラット脳画分を用いた実験では、粗シナプトソーム画分、及び細胞質画分でVMAT2のタンパク質量が減少することが示されている<ref name=ref4><pubmed>16594636</pubmed></ref>。一方で、コカインやメチルフェニデートも、VMAT2を含むシナプス小胞の細胞内局在を変化させる。これらの薬剤を投与すると、シナプス膜近傍に局在するシナプス小胞が細胞質へと移動し、細胞質でのド－パミン取り込みを増加させるので、細胞質のドーパミン量は減少する<ref name=ref3 />。コカインを投与したラット脳画分を用いた実験では、VMAT2のタンパク質量がシナプス膜画分では減少し、細胞質画分では上昇することが示されている<ref name=ref4 />。コカインやメタンフェタミン投与による、VMAT2を含むシナプス小胞の局在変化については、ドーパミン受容体の１つ、ドーパミンD2受容体の関与が指摘されている。
-　上述の[[精神刺激薬]]以外に、VMATに作用する薬剤としてよく知られているものに、[[wikipedia:ja:レセルピン|レセルピン]]とテトラベナジンがある。いずれもVMAT阻害作用を有しており、[[wikipedia:ja:レセルピン|レセルピン]]はVMATの[[モノアミン]]認識部位に結合し、[[モノアミン]]の小胞内への輸送を阻害する。一方で、テトラベナジンは、[[wikipedia:ja:レセルピン|レセルピン]]の作用部位とは異なる部位に結合して阻害作用を発揮すると考えられている<ref><pubmed>17233532</pubmed></ref>。
+　上述の精神刺激薬以外に、VMATに作用する薬剤としてよく知られているものに、[[レセルピン]]と[[テトラベナジン]]がある。いずれもVMAT阻害作用を有しており、レセルピンはVMATのモノアミン認識部位に結合し、モノアミンの小胞内への輸送を阻害する。一方で、テトラベナジンは、レセルピンの作用部位とは異なる部位に結合して阻害作用を発揮すると考えられている<ref><pubmed>17233532</pubmed></ref>。