「Numb」の版間の差分

　もともとは[[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]で同定された遺伝子（dNumb）で、変異体は外感覚器前駆細胞（Sensory Organ Precursor、SOP）の[[細胞系譜]]選択異常を示す<ref name=ref1><pubmed> 2752427 </pubmed></ref> 。ショウジョウバエのNumbタンパク質は前駆細胞の分裂時に非対称に分配され、[[ノッチ]]（Notch）タンパク質と相互作用してノッチシグナル伝達を抑制することで、娘細胞の運命決定の非対称性を作り出しているとされる。哺乳類ではNumb（mNumb）とNumb-like（Numbl）の２つの遺伝子が同定されている。また、mNumbでは、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|オルタナティブスプライシング]]によって活性の異なるタンパク質アイソフォームが作られる<ref><pubmed> 10551880 </pubmed></ref><ref ref=3><pubmed> 10468633 </pubmed></ref>ため、その機能は多様である。

　dNumb、mNumb、Numbl、さらには他の脊椎動物で報告されているNumbといった各タンパク質に共通するモチーフとして、アミノ末端側にリン酸化チロシン結合ドメイン（[[wikipedia:phosphotyrosine-binding_domain|phosphotyrosine-binding domain]] , PTB domain）がある<ref ref=4><pubmed> 19944684 </pubmed></ref>。また、カルボキシ末端側にはEps15ホモロジー領域（DPFとNPF）がある。またmNumbにはPTBドメインとDPFの間にプロリンに富む配列（proline-rich region, PRR）があり、PRR中にSrc homology-3 binding site様の配列を含んでいる。mNumbについてはPTBドメインとPRRにオルタナティブスプライシングがあり、全部で４種類（p72、p71、p66、p65）のタンパク質ができる。P71は全長であるp72のPTBドメインの一部を欠いており、P66はPRRの対部分、p65は両方を欠損している。NumblはPRRを持たないが、特徴的なグルタミンに富む配列を持つ。

　mNumbやNumblの神経発生における機能については、ノックアウト（KO）マウスを用いた解析がおこなわれている<ref ref=4 />。複数のグループが通常のノックアウトやコンディショナルノックアウト（CKO）によって[[大脳皮質]]における機能を調べているが、結果がまちまちで、とりわけニューロン分化における機能についてコンセンサスが得られないままである。NumblのKOマウスの発生は正常らしい一方、mNumbとNumblのダブルノックアウトはmNumb単独よりも明瞭な表現型（後述）を示すとされるが、そもそも神経上皮細胞で広く発現しているmNumbと、分化したニューロンで発現する（すなわち非対称分裂には関与しないと考えられる）Numblのダブルノックアウトで機能重複について論ずることに疑問が残る。また、Nestin-Creを用いたダブルCKOの場合には神経上皮細胞の数が減少することで間接的にニューロンの数が減少すると報告されたが、Emx-Creを用いた研究では神経上皮細胞の過増殖と分化の抑制が示されている。さらにD6-Creを用いた論文では、mNumbとNumblが神経上皮細胞の維持に働いていると報告している。このような結果の一貫性の無さの原因がどこにあるのかは明らかではないが、これらの３種類のCreによるノックアウトの時期が、それぞれ8.5、9.5、10.5日胚とずれているのが原因ではないかとする考えもある<ref ref=4 />。この説にある程度の根拠を与えているのが、前述したオルタナティブスプライシングによって作られるアイソフォームの存在である。in vitroの培養系を用いた解析では、PRRを持っているアイソフォーム（上記のp72とp71に相当する）は増殖を促進する一方、PRRのほとんどを持たないアイソフォーム（上記のp66とp65に相当する）はニューロン分化を促進することが示されている<ref ref=3 />。これと対応して、PRRを持つアイソフォームは主に7〜10日胚の時期に発現しておりその後低下するが、PRRを持たないアイソフォームの発現は胚発生期から成体の脳にいたるまで発現が続く。これらの活性がどのような分子メカニズムによるものかは明らかでは無いが、おそらくは直接的にNotchシグナルを抑制したり、接着結合を維持することによって間接的にNotchシグナルを促進したりすることが重要なのであろう。