場所細胞

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高橋 晋
同志社大学 大学院脳科学研究科
櫻井 芳雄
京都大学 大学院文学研究科心理学研究室
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年5月1日　原稿完成日：2012年6月13日
担当編集委員：藤田 一郎（大阪大学 大学院生命機能研究科）

英語名: place cell 　

　場所細胞とは、動物がある特定の場所を通過するときにだけ発火する海馬の錐体細胞である。

図1. ラット海馬CA1野の場所細胞の場所受容野マップ
ラットは、視覚弁別課題と交代反応課題を八の字迷路上で遂行している。同時記録された28個の場所細胞の発火頻度は、右下にあるカラーバー（最大値（赤）、無発火（青））に示されるグラデーションで表現している。ラットが訪れていない場所は黒で表現している。（データ：高橋晋）

歴史

　O'keefeとDostrovskyは、電気生理学的手法を活用してニューロンの細胞外電位を観察することにより、自由に行動しているラットの海馬から場所細胞を発見し1971年に最初の報告をした[1]。技術的には、field effect transistor(FET)を構成要素とするソースフォロワ回路をヘッドアンプとすることでノイズを低減し、それとワイヤ電極を組み合わせるという当時の最先端技術を活用することで、その発見は実現された。同時期にRanckらも同様の技術を使った実験を行い場所細胞の活動を見ていたが、場所との関連性には気づいていなかったと言われている。Ranckらは、この後に頭方位細胞(head direction cell)を発見するなど、場所細胞に関連する数々の重要な報告を行なった。発見当初、O'keefeらは場所細胞は、動物がある特定の場所を通過するときにだけ発火するとし、外部環境に左右されると定義した。そのため、その発火パターンは内的な情報には依存しないということが通説であった。これらの場所細胞に関するO'keefeらによる発見当初の見解は、一冊の書籍「The hippocampus as a cognitive map 」に詳しくまとめられている。そこでは、海馬は心理学者Tolmanにより予想されていた認知地図(cognitive map)の主要素であるという仮説が提唱された。しかし、現在では場所細胞の研究は高度に進展し、その詳細が解明され、O'keefeらの認知地図仮説には数々の修正がなされている。

基本特性

  1. 場所細胞は、げっ歯類の海馬、特に背側に存在する。
  2. 場所細胞が発火するある特定の場所は、場所受容野(place field)と呼ばれる。
  3. 海馬はCA1野、CA3野、歯状回に区分されるが、CA1野、CA3野にある錐体細胞と、歯状回にある顆粒細胞[2]が場所細胞の特性を示し、介在細胞はいずれの領野においても明確な場所受容野を持たない[3]。
  4. 海馬CA1野の錐体細胞の30%～50%が場所特異的な発火をする場所細胞である[4]。
  5. 場所細胞は、同一外部環境では明暗に関係なく同一の場所受容野を示す。
  6. 場所細胞の場所受容野は、同一外部環境であっても内的な状態（課題の違いなど）が変化すると再配置される。
  7. 場所細胞の発火頻度は、その個体の場所、頭の向き、走る速度に依存する。
  8. 睡眠中を含め、個体が動かずじっとしている場合には、場所細胞の発火パターンは場所に依存しない。
  9. 場所受容野の大きさは、動物種により異なり、個体サイズに合わせて広がる。

受容野の形成

　場所受容野の形成に関しては、path integrator仮説が提唱されている[5]。path integrator仮説では、航海術の一つである推測自律航法（dead reckoning）と同じ原理で場所受容野が形成される。つまり、出発位置から方向と歩数をもとに現在位置を推定しながら目標位置へ進むため、場所受容野はその推定位置に対して形成される。蓄積される誤差は、ランドマークにより補正される。McNaughtonらは、直線走路実験において、目標位置に対して出発位置を変化させると場所受容野も関連して移動するというpath integrator仮説を支持する報告をした。最近では、内側嗅内皮質がpath integratorの中核であることを支持する報告がある[6]。

方向依存性

　報酬位置がランダムに変わるオープンフィールド実験では、場所細胞は方向依存性がなく、どの方向からどの向きに場所受容野を通過しても発火する。ところが、オープンフィールドであっても報酬が特定の位置だけで供給される場合には、場所受容野は方向依存性を示す。最も一般的な例は、走路の両端を往復する直線走路実験であり、往路と復路で場所受容野が全く異なる[7]。

発火タイミングとθ位相歳差

　O'keefeとRecceは、場所細胞の発火タイミングは、海馬で観測されるθ帯域の脳波（θ波）の位相と深い関連があることを発見した[8]。場所受容野の中心に近づくに従い、θ波に対する場所細胞の発火タイミングの位相が前進する(theta phase precession)。このことから、そのθ位相と場所細胞の発火タイミングの関連性を調べることにより、その個体が場所受容野に近づくのか、遠ざかるのかを判定することができる。このθ位相歳差は、時間符号化(temporal coding)の一形態と考えられる。他方で、場所細胞の場所受容野内での発火は発火頻度符号化(rate coding)と考えられるため、時間符号化と発火頻度符号化の比較研究対象としても活用されることがある[9][10]。

場所細胞による位置推定

　WilsonとMcNaughtonは、数十の場所細胞の活動を計測すればその被検体の頭部位置を数センチメートルの誤差範囲で推定できることを報告した[3]。Wilsonらは、ベイズ推定とカルマンフィルタを組み合わせることにより、より少ない場所細胞数で高精度に位置推定ができることも後に報告している[11]。

場所細胞と回想記憶、展望記憶

　Eichenbaumらは、迷路上で交代反応課題(spontaneous alternation task)を行わせると、場所細胞の発火頻度が過去に通った方向、あるいは未来に行く方向に関連して変調されることを報告した[12]。これを4方向迷路に拡張すると、4つの進行方向それぞれに対して発火頻度を上昇させる場所細胞が存在することが明らかになったことから[13]、場所細胞は回想記憶(retrospective memory)だけではなく、展望記憶(prospective memory)、つまり、将来行なおうとする行動を想起するための記憶に関連していることが示唆されている。

場所受容野の非対称拡張

　McNaughtonらは、ラットが何度も走路を行き来すると、場所受容野が移動方向と逆方向に非対称に拡張されることを発見した(asymmetric expansion of place field) [14]。Wilsonらは、CA3からCA1へのフィードフォワードのシナプスが、スパイクタイミング依存可塑性(spike timing dependent plasticity)に従いこの場所受容野の非対称拡張現象を起こしていると予測している[15]。

発火パターンの再生

　場所細胞の発火は、動物が走っているときに観察されるが、静止している睡眠時にも活動する。しかし、その発火パターンは場所に依存しない。1994年、WilsonとMcNaughtonは、覚醒時から睡眠時に渡って数十の場所細胞の活動を調べることにより、覚醒時に発火活動に相関のある場所細胞ペアは、睡眠時にも相関が強いことを発見した[16]。Wilsonらは、この研究を更に進展させて、数十の場所細胞の発火パターンが、ノンレム睡眠中、特に脳波に鋭波(sharp wave/ripple)が観察されているときに、場所細胞が同じような発火パターンで再生（replay）されていることを発見した。発火パターンは時間軸上で数倍に圧縮されている。睡眠時だけではなく、覚醒時の不動状態の鋭波発生時にも覚醒運動時と同様な発火パターンが圧縮されて再生されることが報告されていたが、Wilsonらは逆向きに再生される発火パターン（reverse replay)も発見している。DragoiとTonegawaは、睡眠中に発生する場所細胞の発火パターンが、その後の未知の条件下で再生されるプリプレイ（preplay)という現象も報告している[17]。

エピソード記憶

　いつ、どこで、何をという一連のエピソードを想起するためのエピソード記憶は、海馬を損傷すると重度の障害を受けることが知られている[18]。しかし、海馬においてエピソードに関連する情報がどのように表現されているかは不明であった。このエピソード記憶の枠組みでは、場所細胞はどこで(where)という情報を表現していると考えられる。Eichenbaumらは、海馬はエピソード記憶の座であると考えられるため、場所細胞の発火パターンは、様々な知覚（視覚、嗅覚など）やその記憶を連合することによって形成されるとする仮説(relational memory; conjunctive encoding)を提唱している。この仮説を支持する研究は、場所細胞が場所だけではなく、臭い、新規性（マッチ、ノンマッチ）などにも関連して発火する報告[19]をはじめとして、いくつかの研究グループから報告されている。また、Eichenbaumらは、場所細胞がイベント列（エピソード）を表現していると考えている。つまり、個体が移動する場合、外的な刺激（視覚などの知覚刺激）と内的な刺激（自らの動きや記憶に基づく刺激）が時々刻々と変化するが、それらの刺激（イベント）の列に対して、場所細胞それぞれが特定の割合で組み合わさることにより反応し、場所受容野が形成されていくと考えている。場所細胞群により表現されているイベント列は、脳内で表現されている文脈とも考えられるため、Mizumoriらは場所細胞は文脈（エピソード）依存的であるという仮説を提唱している。この文脈依存的な場所細胞の形成仮説によると、同じオープンフィールド環境であっても報酬位置が特定の位置にある場合にだけ場所受容野が方向依存的になる理由は、報酬を得るために文脈が必要になり、その文脈に合わせて場所受容野が切り替わるからだと考えられる[20]。

再配置

　MullerとKubieらは、場所細胞の場所受容野が外部環境に影響されて動的かつ瞬時に再配置されることを突き止めた[21]。そして、部分再配置(partial remapping)と完全再配置(complete remapping)に分けられると明らかにした。最近では、Moserらの実験により、それらの再配置パターンが、場所受容野と発火頻度が共に変わってしまう包括的再配置(global remapping)と、場所受容野は同一で発火頻度だけ変化する頻度再配置(rate remapping)とに分けられ、海馬のCA1,CA3,歯状回でその再配置度合いが異なることを報告した[22]。完全再配置と包括的再配置は、同一現象であるという見解もある[23]。

パターン分離、パターン完成能力

　場所受容野の再配置を観測すると、CA1野、CA3野、歯状回でその再配置度合いが変化することが報告された[22]。この点から、Marrが提言したパターン分離、完成能力 [24]に関して場所細胞の再配置を利用した研究が行われている。歯状回は、最もパターン分離能力が高く、外部環境の微妙な変化によっても場所受容野の再構築が起こる。これに対して、CA1野は、外部環境の変化に線形に対応して場所受容野の再構築が起こり、パターン完成能力が高いといえる。CA3野に関しては、CA1野と歯状回の中間的な反応をする。歯状回に関しては、パターン分離能力よりもパターン完成能力が高いという報告もあったが、Tonegawaらの研究によると、歯状回では新生した顆粒細胞と古い顆粒細胞でパターン分離・完成能力が異なる[25]。このため、電極の留置位置により新生細胞あるいは古い細胞だけを記録する可能性があることから、相反する報告があるものと考えられる。

加齢による影響

　老齢ラット海馬CA1野の場所細胞は、若齢ラットよりも小さな場所受容野を示す。しかしCA3野では、より大きな場所受容野を示し、発火頻度も高い。 老齢ラットでは、場所受容野の非対称拡張の度合いが減少する。老齢ラットの場所細胞は、すでに体験した親しんだ環境であっても、毎回異なる場所受容野を示す[26]。

内側嗅内皮質の格子細胞

　場所細胞の場所情報は、海馬で生成されているのか？Moserらは、海馬の一シナプス上流にあり、海馬への情報入出力を担う内側嗅内皮質(medial entorhinal cortex)に、単なる場所ではなく、その場所受容野が格子状になる格子細胞(grid cell)を発見した[27]。格子細胞の場所受容野は、海馬と同様に再配置(realignment)が起こることが報告されている。嗅内皮質II,III層は海馬へ投射し、海馬はV,VI層へその出力を投射している。しかし、格子細胞は割合などが異なるがいずれの層でも見つかっている。また、海馬を損傷させると、格子細胞の場所受容野が不安定になることから、格子細胞は場所細胞の場所情報の単純な情報源ではなく、海馬と嗅内皮質の相互作用によってそれぞれの場所情報が安定的に形成されると考えられる。

頭方位細胞

　1984年にRanckは、ラットのper subiculumにおいて頭が向いている方向に受容野を持つ錐体細胞を発見し、頭方位細胞(head direction cell)と名づけた。場所細胞の場所受容野は、方向に依存することもあり、その方向情報は頭方位細胞由来と考えられている。現在では、頭方位細胞は、視床前核（anterior thalamus）、膨大後部皮質（retrosplenial cortex）、外側乳頭体核（lateral mammillary nucleus）、背側被蓋核（dorsal tegmental nucleus）、線条体（striatum）、嗅内皮質（entorhinal cortex）にも存在することが明らかになっている。

時間細胞

　Eichenbaumらは、場所細胞は場所だけではなく時間も表現していることを報告した[28]。訓練課題に遅延期間を設定すると、ある特定の場所で、ある特定の遅延時間が経過すると発火する場所細胞が存在する。海馬には場所には依存せずにある特定の遅延時間だけを表現している細胞も存在し、時間細胞（time cell）と呼ばれている。

霊長類の景観細胞

　Rollsらは、霊長類の海馬では場所ではなく、視点の先にある景観に反応する細胞が多く存在することを報告し、景観細胞(spatial view cell)と名づけた。げっ歯類とは異なり、霊長類では視覚系と動眼制御系が発達しているため、実際に訪れなくともその場所についての情報を想起したり探索したりできる。この能力が実際に訪れている場所ではなく、現在見ている景観に反応する景観細胞を形成していると考えられる。

参考文献

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