Shank

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英：Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)

同義語：ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon 

　Shankは、多くのタンパク質と相互作用する2000個以上のアミノ酸からなる巨大な足場タンパク質である。選択的スプライシングによりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものはアンキリンリピート、SH3 (Src homology 3)ドメイン、PDZ (PSD-95, Dlg, Zo-1)ドメイン、プロリンリッチ配列、SAM (Sterile alpha motif)ドメインからなる。それぞれのドメインが相互作用するタンパク質を持つので、結合タンパク質は多岐にわたる。自閉症との関連が指摘されている。　

構造

図1．Shank ドメイン構造と選択的スプライシング産物
Ank:アンキリンリピート
SH3:SH3ドメイン
PDZ:PDZドメイン
Pro rich:プロリンリッチ配列
SAM:SAMドメイン

　Shankには異なった遺伝子にコードされるShank1、2、3がある。Shankのドメイン構造はアミノ端から、アンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、1000残基以上に及ぶプロリン、セリン、グリシンに富む配列、SAMからなる（図1）。選択的スプライシングにより、アンキリンリピートやSH3ドメイン、SAMドメインを欠くものもある。

サブタイプ毎の別名は、

  • Shank1 = GKAP/SAPAP-interacting protein = SPANK-1 = Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP) = Synamon
  • Shank2 = CortBP1 (Cortactin-binding protein 1) = ProSAP1 (Proline-rich synapse-associated protein 1) = SPANK-3
  • Shank3 = ProSAP2 = SPANK-2

発現

　Shank1, Shank2, Shank3いずれのサブタイプも脳に広範に発現している。細胞レベルでは、シナプス後部、特にシナプス後肥厚に多く分布している。

　脳以外では、Shank2は腎臓、肝臓に、Shank3は心臓、精巣にも発現している[1] 。

機能

　Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合タンパク質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす[2]。 さらに、本来、スパインを持たない抑制性の小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体をもつスパインを形成するようになる[3]。

　Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に2つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成する。このShankとHomerの高次複合体がシナプス後肥厚の骨格となると考えられる[4] 。

分子内・分子間相互作用

　Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する[5]ほか、PDZドメインはホモ二量体を[6]、SAMドメインは多量体を[7] 形成する。このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来のタンパク質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる（図2）。一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており（図3）、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する。

　但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である。

図２　Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用[6]
図３　Shank SAM ドメインの結晶構造[7]

Shankと相互作用するタンパク質

受容体・膜タンパク質

　いずれも、カルボキシ端がShankのPDZドメインに結合する。

  • AMPA型グルタミン酸受容体GluA1サブユニット[12]

シナプス足場タンパク質

低分子量GTP結合タンパク質を制御するタンパク質

  • IRSp53
図４　Shank PDZ ドメインとβPIXとの相互作用[21]

　

アクチン結合タンパク質

  • IRSp53

その他のタンパク質

ホスホリパーゼCβ3[26] 

ダイナミン2[27]

Dendrite arborization and synapse maturation 1 (Dasm1)[28] 

Shank遺伝子の異常

　自閉症との関連については、Shank3の変異が最初に報告されたが、[29]、その後、Shank2[30], Shank1[31]についても報告されている。Phelan–McDermid 症候群は染色体22q13部位の欠失によるもので、Shank3 の異常が原因の一つと考えられている。また、Shank3のノックアウトマウスは社会的相互作用の欠如や過剰な毛繕いなど自閉症様の表現型を呈する[32]。さらに、自閉症患者にみられるShank3のC末の欠失変異体は、優性にShank3のプロテアーゼ分解を促進して、シナプスの形成を阻害する[33]。 

関連項目

参考文献

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（執筆者：林　真理子　担当編集委員：柚崎通介）

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