パーソナリティ障害

2016年6月22日 (水) 22:27時点におけるTfuruya (トーク | 投稿記録)による版

林 直樹
帝京大学医学部精神神経科学教室
DOI:10.14931/bsd.7206 原稿受付日:2016年6月20日 原稿完成日:2016年月日
担当編集委員:加藤 忠史(国立研究開発法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)

 パーソナリティ障害は、「(パーソナリティ特性に近いと言いうる)持続的で広範囲に及ぶ非適応的な認知・行動パターン」などと定義される精神障害である。基本的な特徴としては、一般人口との間にその特徴に連続性がある(連続的に移行するものである)こと、他の精神障害との診断合併がごく多いこと、比較的持続的であるけれども、変化(改善)可能性が十分あることなどが挙げられる。生物学的研究が広い範囲で行われており、多くの新しい知見がもたらされている。また、治療でも認知行動療法を中心として多くの治療法が開発されている。今後、パーソナリティ障害についての研究や治療の活動をわが国で定着させる努力が必要である。

はじめに

 パーソナリティ障害の概念は、近年、大きく変化してきており、今後も変貌することが見込まれている。それゆえ、本項目では、その概念の歴史を概説した後に、その概念の現状を示す。さらにここでは、パーソナリティ障害の定義や診断、基本的特徴、病因論や病態論、治療の現状について記すこととする。

パーソナリティ障害概念についての歴史的概観

 ここでは、パーソナリティ障害概念の歴史を、1980年に刊行された米国精神医学会(American Psychiatric Association (APA))の診断基準第1版(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3rd edition (DSM-III)) [1]を区切りとして概説する。

DSM-III以前

 精神医学の教科書の幾つかでは、Pinel, P. (1801)の妄想なき狂気(manie sans délire)や理性的狂気(la folie raisonnante)がパーソナリティ障害概念の濫觴だとされている。それは、例えば「妄想を伴わずに周期的に起る、患者がなお理性の力で行動を抑えられる怒りの発作(理性的狂気)」に見られるように、病的行動の背後に幻覚・妄想や気分症状がないことを特徴とする精神障害であった。その弟子であるEsquirol, J.É.などによるモノマニー(monomanie)についての議論では、殺人モノマニー、窃盗モノマニーといった特定の衝動に支配された行動を示す症例が記述されている。

 19世紀後半におけるドイツで中間者概念として包括される諸議論もパーソナリティ障害を捉えたものと考えられる。その代表的提唱者であるKoch, J.L.A.は、彼のいう精神病質低格(psychopathische Minderwertigkeit)(1888)を「精神的な異常を持ってはいるが、もっとも不良な場合でも精神病と見ることはできず、もっとも軽い場合でも正常とは考えられない」精神状態と定義した。このような見方は、Kraepelin, E.などの論じる精神病質概念に引き継がれた。

 パーソナリティ障害の病態が初めて独自の精神病理として積極的に(~ではないという否定文によってでなく)定義されたのは、Schneider, K.の精神病質論[2]であった。この業績のためにSchneiderは、多くの教科書で、現代に通じるパーソナリティ障害概念を最初に規定した精神科医とされている。彼はまず、その上位概念となる異常パーソナリティ(abnorme Persönlichkeit)を平均的なパーソナリティからの変異として規定し、さらに精神病質パーソナリティを異常パーソナリティの一部として「そのパーソナリティの異常さのゆえに自らが悩む(leiden)か、または、社会が苦しむ(を苦しませる(stören))異常」であると定義した。

 パーソナリティ障害はその後、世界保健機構(World Health Organization (WHO))の国際疾病分類第6版(The international classification of diseases, 6th revision (ICD-6))(1948)や、APAのDSM-I (1952)以降、当時広く使われていたパーソナリティ障害のタイプを包括する診断として取り上げられるようになった。

DSM-IIIの変革とその後

 DSM-III[1]は、パーソナリティ障害の概念や診断の枠組みが現在の形となる重要な契機となった。そこで行われた改革の中で特に重要なのは、Millon, Tの理論に基づくタイプ分類の採用と、その診断における多神論的記述的症候論モデル(Polythetic descriptive syndromal model)の導入である。

Millonの理論に基づくタイプ分類

 DSM-IIIのパーソナリティ障害のタイプは、Millonの作成した臨床多軸目録から理論的に導かれたものとして規定されている。この理論では、2種の行動パターン(能動・受動)と4種の対人関係(依存・独立・両価・分離)の組み合わせで8 (2×4)種のタイプが規定されている。例えば依存性パーソナリティ障害は受動・依存によって特徴づけられるタイプとされる。また、回避性パーソナリティ障害は、従来規定されていなかったのであるが、能動・分離を特徴とするものとして新たに作成されたタイプであった。従来の診断基準(例えばICD-93 (1978))では、パーソナリティ障害がそこに属する臨床でよく使われているタイプを集めて構成されていたのに対して、ここでは、一つの理論で包括されるものとして捉えられている点に大きな進歩が認められる。

多神論的記述的症候論モデルの導入

 多神論的記述的症候論モデルとは、患者にパーソナリティ障害タイプの診断基準項目が定められた数以上当てはまるなら、そのタイプが診断されるという診断方法である。この操作的診断手法の最大の利点は、診断の信頼性を高めることができる点にある。従来、WHOのICD-9[3]までで行われていた患者の全体的な特徴から直観的にパーソナリティ障害タイプを診断するカテゴリカルモデルによる診断法は、信頼性が低いという重大な問題があった。この多神論的記述的症候論モデルは、その問題を一部解消することに成功した。

ディメンジョナルモデルの提唱

 元々パーソナリティ心理学では、因子分析などの統計学的方法を使って信頼性の高いパーソナリティ傾向のディメンジョナルな評価が確立されていた。他方、パーソナリティ障害の診断では、DSM-IIIの多神論的記述的症候論モデルが導入されても、まだ信頼性が他の精神障害のレベルに達しないなどの問題点が残されていた。それは、当時ICD-10 (1992)[4]やDSM-III-R (1987)で採用されていたカテゴリカルモデルによる診断が原因だと主張されていた。そこで、DSM-IV[5]では、これへの対策として、Widigerら(1996)の見解に基づいて、DSMの新版でのディメンジョナルモデルの導入が提唱された。その後、Costa, P.T. & McCrae, R.R.の主要5因子モデル(Five Factor Model(1990))から発展した5次元モデルや、Trull, T.J.ら(2007)による4次元モデルなどの診断モデルの検討が進められた。

現在のパーソナリティ障害の概念・定義

従来の考え方を踏襲する立場

 DSM-56におけるパーソナリティ障害は、「社会的状況に対する個人の柔軟性を欠く広範な反応パターンであり、…個々の文化における平均的な個人の感じ方、考え方、他者との関わり方から、極端に相違し偏っており、… しばしばさまざまな程度の主観的苦痛や社会的機能の障害を伴っている」ものと定義されている。これは、従来のICD-10,DSM-IVの定義を踏襲するものである。

 さらに、ICD-10 の研究用診断基準(DCR) (1993)やDSM-5の第二部「診断基準とコード」では、全般的診断基準などとして、パーソナリティ障害の基本的特徴の記述が加えられている。

 その要点は、

  • パーソナリティ障害の偏った内的体験および行動の持続的パターンは、(1)認知、(2)感情、(3)対人関係機能、(4)衝動コントロールの4領域の内2つ以上に表れている(ICD-10 DCRの基準G1、DSM-5の基準A)
  • そのパターンには、柔軟性がなく、個人的および社会的状況の幅広い範囲に広がっている(ICD-10 DCRの基準G2、DSM-5の基準B)
  • そのパターンは、長期間安定して持続しており、その始まりは遅くとも青年期もしくは成人期早期までさかのぼる(ICD-10 DCRの基準G4、DSM-5の基準D)、などである。

 パーソナリティ障害の診断は、患者がこれらの特徴にすべて該当するときに考慮されることとされている。

 さらに、DSM-5の第2部におけるパーソナリティ障害タイプの診断は、該当する診断基準項目の数が規定数(域値)以上であるかどうかによって検討される。

 診断基準の例として境界性パーソナリティ障害を示そう。その診断基準の項目は、(1) 見捨てられ体験を避ける努力、(2) 不安定な対人関係、(3) 同一性障害、(4) 2種以上の衝動的行動 (但し(5)を含まず)、(5) 自殺の脅かし、自殺未遂または自傷行為の繰り返し、(6) 著明な感情的不安定さ、(7) 慢性的な空虚感、退屈、(8) 不適切で激しい怒り、(9) ストレスに関連した妄想的念慮もしくは重症の解離症状であり、その5つ以上が当てはまるならそれが診断されることになる。

 他のパーソナリティ障害タイプの診断でも、7~9項目の診断基準が準備され、それぞれに定められた3~5の域値以上の診断基準項目が該当するなら、そのタイプの診断を考慮するという手続きが進められる。

DSM-5代替診断基準の考え方

 DSM-5の第3部「新しい尺度とモデル」に記述されている代替診断基準は、ディメンジョナルモデルとカテゴリカルモデルを融合させたハイブリッドモデルと称されている。このようにDSM-5では、第2部と第3部とで異なるパーソナリティ障害の診断基準が収載されている。前者は従来のDSM-IVのものをほとんど変更せずに載せたものであり、後者は新たに開発されたが、フィールドトライアルで採用が時期尚早と判断され、今後、大幅な修正が行われる予定のものである。ここには、パーソナリティ障害概念の混乱が如実に表れている。他方、後述するようにこの代替診断基準には、理論的に優れた考え方が多く組み入れられている。

 DSM-5第3部の代替診断基準の全般的診断基準では、パーソナリティ障害がパーソナリティ機能の障害であることが明快に規定されている。これは、従来の定義と比較すると大きな進歩である。そのパーソナリティ機能とは、表1に示されているように自己機能、対人関係機能であり、さらにそれぞれが2つに分類されている。

表1. DSM-5代替診断基準で規定されているパーソナリティ機能の4領域
パーソナリティ機能の領域 説明
自己機能 同一性
(Identity)
自己と他者との明瞭な境界をもって唯一の存在としての自己を体験すること;
自尊心の安定性と自己評価の正確さ;幅広い感情を体験し制御する能力
自己志向性
(Self-direction)
一貫した有意義な短期および人生の目標の追求;建設的で向社会的な行動規範を利用すること;
生産的に内省する能力
対人関係機能 共感性
(Empathy)
他者の体験と動機の理解と尊重;異なる見方の容認;自分自身の行動が他者に与える影響の理解
親密さ
(Intimacy)
他者との関係の深さと持続;親密さに対する欲求および適応力;対人行動に反映される配慮の相互性

 DSM-5第3部の代替診断基準では、これらのパーソナリティ機能の4領域の2つ以上に中等度以上の障害があることがパーソナリティ障害の診断の条件とされている。

 代替診断基準ではさらに、病的パーソナリティ特性が認められることが診断に必要とされる。それらは、否定的感情、離脱、対立、脱抑制、および精神病性の5つの特性である。それぞれの特性には、総計25種の特性側面が含まれている。病的パーソナリティ特性とその特性側面を表2に示す。

表1. 表2. 5種の病的パーソナリティ特性と25種の特性側面
説明 特性側面
否定的感情 (vs 感情安定) 不安、抑うつ、罪悪感、羞恥心、怒りといった否定的感情が広範囲で高度である。さらにそれに基づく自傷行為などの行動や依存などの対人関係が見られる。 不安傾向、分離不安、従順さ、敵意、固執、抑うつ傾向、猜疑心、感情不安定(制限された感情の欠如)
離脱 (vs 外向性) 社会的感情的関わりの忌避。引きこもる、楽しみなどの感情体験を避ける。 親密さ回避、アンヘドニア、抑うつ傾向、制限された感情、猜疑心
対立 (vs 協調) 自己イメージが尊大で、自分に特別な取り計らいを求める、他者に嫌悪感・反感を抱く、他者に配慮せず他者を自分のために利用する。 虚偽性、誇大性、注意喚起、冷淡、敵意
脱抑制 (vs 誠実性) 直接的に欲求の充足を求めて、その場の考えや感情、状況からの刺激に反応して衝動的な行動に走る。 衝動性、転導性、無謀さ、硬直した完璧主義(の欠如)
精神病性 (vs 明晰性) 文化にそぐわない奇妙な、普通でない行動や認知を示す。 奇妙さ、認知と知覚の統制障害

 病的パーソナリティ特性は、表2において「否定的感情 vs 感情安定」といった形で示されているように、パーソナリティ障害のディメンジョンを表すものである。それらは、Costa & McCraeの性格評価のための主要5 因子モデルのディメンジョン(神経症傾向、 内向性、 調和性(調和性のなさ)、 誠実性(誠実性のなさ)、 開放性(開放性のなさ))とほぼ対応がとれていると考えられる7。ここでは、病的パーソナリティ特性とは一般に見られるパーソナリティ傾向の極端な病的側面を取り上げたものと捉えられている。

 DSM-5第3部の代替診断基準でも、パーソナリティ障害タイプごとに設定された診断基準に従って操作的に診断手続きが行われる。次に境界性パーソナリティ障害の例を示す。

 診断の過程は2つの段階から構成されている。まず、パーソナリティ機能(表1参照)の2項目以上における中等度またはそれ以上の障害があることが条件になる。次いで、3つの病的パーソナリティ特性(否定的感情、脱抑制、対立 (表2参照))に属する7つの特性側面:(1) 情動不安定(否定的感情の一側面)、(2) 不安傾向(否定的感情の一側面)、(3) 分離不安(否定的感情の一側面)、(4) 抑うつ傾向(否定的感情の一側面)、(5) 衝動性(脱抑制の一側面)、(6) 無謀さ(脱抑制の一側面)、(7) 敵意(対立の一側面)、のうち4つ以上があり、そのうちの少なくとも1つは (5)、(6)、(7)のいずれか(脱抑制と敵対のどちらか)である必要があるとされる。

 他のタイプの診断でも、この例のようにパーソナリティ機能の評価と病的パーソナリティ特性側面の評価の両方が実施される。

 この代替モデルの全般的診断基準では、従来の診断基準と同様に、その障害が広い機能領域および生活場面に及ぶものであること、長期的に持続するものであることが記述されているが、その記述には新たに「比較的」という形容が加えられている。それは、研究の蓄積によって、その特徴が状況によって、また経過の中で相当に変化することが明らかになってきたからである。ここではまた、タイプの間の診断合併を減らすためにタイプが6種に減じられている。

パーソナリティ障害のタイプ

 ここでは、パーソナリティ障害のタイプの特徴について概説する。

 DSM- 5第2部のパーソナリティ障害では、10のタイプが措定されている。それらの特徴を表3に示す。ICD-10のパーソナリティ障害タイプは、DSM-5第2部のものとほぼ同じであるが、名称が異なるものはICD-10の名称を括弧に入れて示す。

表3.DSM-5 第2部におけるパーソナリティ障害のタイプ

 DSM-5第3部の代替診断基準では、表2の5つの病的パーソナリティ特性の強弱によって、特定のパーソナリティ障害タイプが記述されている。それを表4に示す。

表4. DSM-5第3部の代替診断モデルの6種のパーソナリティ障害と病的パーソナリティ特性との関連
病的パーソナリティ特性 反社会性パーソナリティ障害 回避性パーソナリティ障害 境界性パーソナリティ障害 自己愛性パーソナリティ障害 強迫性パーソナリティ障害 統合失調型パーソナリティ障害
否定的感情
離脱
対立
脱抑制
精神病性

 この表4に見られるように、例えば、反社会性パーソナリティ障害は対立と脱抑制というように、パーソナリティ障害タイプのそれぞれは、5種の病的パーソナリティ特性の高低によって特徴づけられる。

パーソナリティ障害の疫学

 パーソナリティ障害は、一般の人々に高い比率で見出される。Coid. J. (2003)の総説によると、構造化面接を用いた研究において一般人口の10-15%に何らかのパーソナリティ障害が見いだされており、個々のタイプでは、それぞれが一般人口の1-2 %に認められるとされる。プライマリーケアの場や精神科臨床では、有病率が25%程度に上昇する。ただし、疫学研究の所見は、研究ごとに大きなばらつきがあることに注意が必要である。その理由の一つは、先に指摘したように、パーソナリティ障害が一般人口との間に連続性があり、比較的の軽症の精神疾患なので、診断域値や評価の変化が大きな有病率の違いを引き起こすことであろう。

パーソナリティ障害の病態・病因の理解

 パーソナリティ障害の病態・病因については、近年、急速に研究が進められている。それは、遺伝因などの生物学的要因と、生育環境などの社会文化的要因とに分けることができる。

生物学的要因

 精神障害の生物学的要因の基底には、遺伝的要因がある。パーソナリティ障害の遺伝的要因は、その特性が同じ家系の人に見出されることが多い、一卵性双生児で二卵性双生児よりも一致しやすい、といった臨床遺伝学的研究によって確認されている。Torgersen, S.らの双生児研究(2000)では、パーソナリティ障害の遺伝性が0.5~0.6であると算出されている。Silverman, J.M.らの家族研究(1991)では、境界性パーソナリティ障害の感情不安定と衝動性とに家族集積性のあることが認められている[6]]。

 神経生理学的研究でもパーソナリティ障害と生物学的特性との間の様々な関連が見いだされている[7]。例えば、反社会性、境界性パーソナリティ障害では、その衝動性がセロトニン系の機能低下と関連しているという知見の報告がある。中枢神経系の画像研究でも多くの知見がもたらされている。例えば、境界性パーソナリティ障害では、帯状束のセロトニン系の反応低下といった辺縁系と前頭葉の回路の機能低下の報告が多くなされている。また、虐待を受けてきた境界性パーソナリティ障害患者において脳下垂体、海馬が小さいという所見も注目されている。

生育環境・社会文化的要因

 パーソナリティ障害の成り立ちにおいては、発達過程や生育環境も重視されなければならない。例えば、境界性、反社会性パーソナリティ障害では、劣悪な養育環境(発達期の虐待、貧困や施設での生育など)が発生要因として関与していると考えられている。1990年代には、境界性パーソナリティ障害の生育史(虐待、親子関係)についての後方視的研究が行われ、養育環境要因の確認が進められた[8]

 パーソナリティ障害は、特に社会文化的要因の影響を受けやすいと考えられている。例えば、境界性パーソナリティ障害の増加は繰り返し指摘されてきたが、その原因は社会文化的な影響によるものと考えられている。

パーソナリティ障害の治療

 パーソナリティ障害についての理解は、暴力、自殺関連行動、物質使用、ひきこもりなど、さまざまな問題行動を把握する上でなくてはならないものである。さらに、気分障害や精神病性障害、物質使用障害などの他の精神障害の背後にパーソナリティ障害があり、臨床像や経過に影響を与えていることはごく一般的である。

 パーソナリティ障害の治療についての研究は、現在、世界の多くの国、地域で進められている。わが国におけるそれらの治療法の普及はまだ不十分であるけれども、それらの考え方は、わが国のさまざまな治療の場で応用することができる。

社会心理的治療(心理療法)

 パーソナリティ障害の治療では、支持的精神療法(精神療法的管理)、認知療法、精神分析的精神療法といった心理社会的治療の主要な方法がほとんどすべて実践されてきた。この他にも、家族療法、デイケア、集団療法などのさまざまな種類の治療法が患者の特性に合わせて用いられている。

効果が確認された心理社会的治療

 近年の動きで特に注目されるのは、境界性パーソナリティ障害に対する心理社会的治療の効果についての無作為化対照比較試験(Randomized Controlled Trial (RCT))による研究が次々に発表されていることである。

 RCTで効果が確認された最初の心理療法は、1991年に発表された米国のLinehan, M.らの弁証法的行動療法(Dialectic behavior therapy (DBT))[9]である。DBTでは、① マインドフルネス(現実的で冷静な自己観察、現実認識の技能)、② 感情統御技能、 ③ 実際的な対人関係技能が修得されるべき基本的技能だとされている。この治療は、週2回の教育的技能訓練と行動リハーサルの行われる集団技能訓練と、週1回の個人面接から構成され、1年間以上続けられる。次に効果が実証されたのは、英国のBateman, A. & Fonagy, P.が開発したメンタライゼーション療法 (Mentalisation-based treatment (MBT))[10]である。その治療の目標は、メンタライゼーション(自分やまわりの人の行動がその考えや気持ちといった心理的過程から起こることを理解する能力)を高めることである。MBTでは、さまざまな対人関係や出来事の体験から自分自身の心理状態を理解し、自分や他者の行動についての学びを深める訓練が行われる。その後、2000年代には、Young, J.のスキーマ療法、Clarkin, J.らの転移に焦点づけられた精神分析的治療などのプログラムの効果研究が実施され、十分な効果があることが実証されている。これらの治療では、自傷行為や自殺未遂といった境界性パーソナリティ障害の症状を大幅に軽減させることが確認されている。

地域における対応、治療

 パーソナリティ障害に関連する自殺・自殺関連行動や暴力といった行動は、地域で問題になるのが通例である。それゆえその対応は、地域や学校、救急医療の現場で行われる必要がある。英国において実践されている地域精神保健活動では、危機介入チーム、小児思春期精神保健チーム、早期介入チームなどの多職種チームによってパーソナリティ障害の対応、治療の導入が担われている。これらの活動の概要を知るには、それが依拠している英国の国立最適医療研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE))によってまとめられた、境界性パーソナリティ障害患者の評価や治療の導入のための地域や救急医療機関で用いられるガイドライン(2009)、反社会性パーソナリティ障害の暴力を主な対象とするガイドライン(2009)、自殺関連行動を見せる人々の評価や治療の導入のための地域や救急医療機関で用いられるガイドライン[11] [12] [13]が有用である。ここではまた、予防医学的視点から、地域や学校、救急医療の場において早期の介入、治療の導入治療を行うことがパーソナリティ障害の問題の拡大防止に貢献することが強調されている。

薬物療法

 薬物療法は、やはり有力な治療法の一つである。めざましい効果が期待できない性質ではあるものの、薬物療法によって精神症状を一時的にでも軽快させることができるなら、それが患者にとって大きな便益となることは稀でない。

 従来の薬物療法についての知見をまとめるなら、統合失調型パーソナリティ障害などの受動的なタイプには少量の抗精神病薬、境界性、反社会性パーソナリティ障害の衝動性や感情不安定には選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)や感情調整薬、回避性パーソナリティ障害の不安や抑うつにはSSRIやモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)がそれぞれ有効だとされる。さらに最近では、境界性、統合失調型、反社会性パーソナリティ障害に対する非定型抗精神病薬の有効性が確認されている[14]

パーソナリティ障害の予後

 近年、パーソナリティ障害の特徴は、従来考えられていたほど持続的でないことが指摘されている。従来から多くの経過研究が行われていたのは、境界性パーソナリティ障害においてであるが、近年の研究では、相当部分が改善するが、再発も多いという結果になっている。Zanarini, M. et al. (2012)は、患者の退院後16年の経過報告(2012)では、2年以上の寛解、回復(全般的機能評価尺度(GAS) > 60となること)をそれぞれ99%、60%が経験するけれども、2年以上の寛解の後に36%が再発する、2年以上の回復の後に44%が回復の状態を失うと報告されている。パーソナリティ障害診断が経過中に変化することは、他のタイプでも報告されている。神経症のパーソナリティ障害患者の12年間の変化を調査したSievewright, H.らの研究(2002)では、その期間の中で同じタイプにとどまっている率が低いことが報告されている(境界性パーソナリティ障害患者が、それが含まれる演技的・感情的で移り気なB群クラスターにとどまっている率でさえわずか30%であった)。これらの所見は、パーソナリティ障害が経過の中で改善しうる精神障害であることを示唆している。

おわりに

 現在、パーソナリティ障害の概念は、大きな変化の波に洗われている。2017年に刊行が予定されているICD-11でも大きな変革が盛り込まれることが予想されている。これは、研究の急速な進歩によってもたらされている変化であり、今後ともその潮流が変わることはないであろう。わが国の現況に目を向けると、パーソナリティ障害についての研究は他国に大きく後れを取っているし、治療についても必要な医療体制が十分に整えられていないことを認めざるをえない。しかしそのような状況でも、否、そのような状況にあるからこそ一層、われわれは、パーソナリティ障害の患者のための研究と治療を進める努力を続けなくてはならない。

参考文献

  1. 1.0 1.1 Resource not found in PubMed.
  2. Resource not found in PubMed.
  3. World Health Organization (WHO)
    The international classification of diseases, 9th revision, clinical modification.
    Geneva: World Health Organization (WHO); 1978.
  4. Resource not found in PubMed.
  5. Resource not found in PubMed.
  6. Resource not found in PubMed.
  7. Resource not found in PubMed.
  8. Resource not found in PubMed.
  9. Resource not found in PubMed.
  10. Resource not found in PubMed.
  11. Resource not found in PubMed.
  12. Resource not found in PubMed.
  13. Resource not found in PubMed.
  14. Resource not found in PubMed.