脳科学辞典

リピート伸長病

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リピート伸長病

　小出眞悟　新潟大学脳研究所　脳神経内科

　石原智彦　新潟大学脳研究所　脳神経内科

　英語名：Repeat expansion disorders

　同義語：リピート病

　類義語：トリプレット病、トリプレットリピート病

　リピート伸長病は、ゲノム上の反復配列のリピート数が病的に増加することで生じる遺伝性疾患群である。疾患ごとに神経筋疾患を中心とした多彩な臨床像を呈する。3塩基の反復によるトリプレット病として発見され、その後、多様な長さの反復単位をもつ疾患が同定されている。リピート数とその不安定性は発症年齢や重症度、表現促進現象に関わる。病因となるリピート伸長はコード領域だけではなく非コード領域にも認められ、病態には遺伝子の転写抑制、RNA毒性、異常タンパク質の産生などが関与すると考えられている。診断にはリピート伸長の有無やリピート数を評価する遺伝学的検査が用いられる。原因遺伝子やRNAを標的とする治療法の開発が進められている。

概念と歴史

　ゲノム上には、特定の塩基配列（反復単位）が連続して繰り返される反復配列（タンデムリピート）が存在する。リピート伸長病は、特定の遺伝子座において、そのリピート数が疾患ごとに異なる病的閾値を超えて増加することを原因とする遺伝性疾患群である[1]。

　リピート伸長が疾患の原因となることは、1991年に、脆弱X症候群におけるFMR1遺伝子のCGGリピート伸長[2]と、球脊髄性筋萎縮症におけるアンドロゲンレセプター遺伝子（AR）のCAGリピート伸長[3]が報告されたことにより明らかとなった。これを契機に様々な遺伝性疾患でリピート伸長の探索が進められた。

　常染色体顕性（優性）遺伝性の脊髄小脳変性症では、リピート伸長の発見以前から、Machado-Joseph病（MJD）（後の脊髄小脳失調症3型）や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy; DRPLA）など、臨床病理学的に異なる疾患概念が形成されていた[4][5]。その後、1990年代にはこれらの中から脊髄小脳失調症1型[6]、2型[7][8][9]、3型[10]、6型[11]や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症[12]など、異なる原因遺伝子をもつ多くの病型でCAGリピート伸長が共通して見いだされた。これらの常染色体顕性遺伝性脊髄小脳変性症に、球脊髄性筋萎縮症、ハンチントン病を加えた疾患群は、コード領域のCAGリピート伸長により、変異アレルにコードされたタンパク質中のポリグルタミン鎖が異常に伸長することから、ポリグルタミン病と総称される[13]。こうした疾患でリピート伸長が原因として同定されたことを契機に、3塩基を単位とするリピート伸長による疾患はトリプレット病（トリプレットリピート病）として認識されるようになった。

　一方で、リピート伸長はタンパク質へ翻訳されない非コード領域にも認められる。前述の脆弱X症候群で伸長するCGGリピートは、FMR1遺伝子の5'非翻訳領域（five prime untranslated region; 5′ UTR）に位置する。また、筋強直性ジストロフィー1型では、DMPK遺伝子の3'非翻訳領域（three prime untranslated region; 3′ UTR）におけるCTGリピート伸長[14]が、フリードライヒ失調症ではFXN遺伝子の第1イントロンにおけるGAAリピート伸長[15]が原因となる。これらの発見により、リピート伸長による病態は、異常タンパク質の産生だけでは説明できないことが明らかとなった。

　また、3塩基以外を反復単位とするリピート伸長による疾患も明らかとなり、トリプレット病からリピート伸長病へと疾患概念が拡張してきた。例えば、2001年には筋強直性ジストロフィー2型でCNBP遺伝子の4塩基のCCTGリピート伸長[16]が、2011年には筋萎縮性側索硬化症および前頭側頭型認知症の一部でC9orf72遺伝子の6塩基のGGGGCCリピート伸長[17]が報告された。

　リピート伸長の検出には、分子遺伝学的手法の発展が大きく寄与している。1990年代には、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction; PCR）法などを用いた解析により、リピート伸長を原因とする疾患が相次いで同定された。近年では、さらにゲノム解析技術の進展により、従来の手法では検出が困難であったリピート伸長も明らかになっている。例えばロングリードシークエンシングによって同定された、神経核内封入体病（neuronal intranuclear inclusion disease; NIID）におけるNOTCH2NLC遺伝子のCGGリピート伸長[18][19]や、全ゲノム解析によって発見された脊髄小脳失調症27B型（SCA27B）におけるFGF14遺伝子のGAAリピート伸長[20]などが挙げられる。

 
図1．リピート伸長病の原因遺伝子における反復配列の位置と配列の多様性
代表的な6遺伝子について、リピート伸長部位周辺の構造と反復配列を示す。FMR1遺伝子のCGGリピートは5'非翻訳領域（5'UTR）、AR遺伝子のCAGリピートはコード領域、FXN遺伝子のGAAリピートとCNBP遺伝子のCCTGリピートはイントロン、DMPK遺伝子のCTGリピートは3'非翻訳領域（3'UTR）に位置する。C9orf72遺伝子のGGGGCCリピートは、転写産物によってイントロンまたはプロモーター領域に位置する。

遺伝学的特徴

　リピート伸長病では、原因となる反復配列のリピート数が病態や臨床像に関与する。リピート数には正常アレルでも多型があり、正常アレルと病的アレルの間に中間域（中間アレル）が認められる疾患もある。ただし、中間域の範囲や臨床的意義は遺伝子座によって異なる[21]。病的意義を持つリピート数の範囲は遺伝子座ごとに異なり、十数回から数千回以上に及ぶ。多くのリピート伸長病では、リピート数が多いほど若年で発症する傾向がある。

　リピート配列の特徴の一つに、世代間伝達の際などにリピート数が変動しやすいリピート不安定性がある。一部のリピート伸長病では、親から子に世代を経るにつれて発症年齢が早まり、ときに重症化することがあり、これを表現促進現象という。筋強直性ジストロフィーなどでは、表現促進現象はリピート伸長の発見以前から知られていた[22]が、その後、世代間でのリピート数の増加がその主な分子的基盤であることが明らかになった[23]。

　世代間のリピート不安定性には、伝達する親の性別や反復配列の構成などが影響する。筋強直性ジストロフィー1型では、重症の先天型はほとんどが母親から受け継いだ場合に認められる[24]。一方、ハンチントン病や歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症では、父親から受け継ぐ際にCAGリピート数が増加しやすく、顕著な表現促進につながる[25][26]。また、反復配列の途中に通常の反復単位とは異なる配列が含まれることがあり、これを中断配列という。例えば、FMR1遺伝子のCGGリピートに含まれるAGG中断配列は、母から子へ受け継がれる際にリピート数が大きく増加するリスクを低下させることが報告されている[27]。

　リピート不安定性は、世代間だけでなく体細胞でも認められる。体細胞では加齢に伴ってリピート数が増加することがあり、同一個体内でも組織や細胞によってリピート数が異なる体細胞モザイクが生じる。例えば、ハンチントン病では神経細胞内でCAGリピートがさらに伸長し、神経変性に関与する可能性が示されている[28]。

疾患の分類

　リピート伸長病には、脊髄小脳変性症、運動ニューロン疾患、筋疾患などの神経筋疾患が多いが、神経系以外の領域を主に侵す疾患も報告されている。例えば、TCF4遺伝子のCTGリピート伸長が関与するFuchs角膜内皮ジストロフィー[29]、HOXD13遺伝子のポリアラニンをコードする反復配列の伸長による合多指趾症[30]などが挙げられる。また、筋強直性ジストロフィーのように、筋症状を主としながら複数の臓器に症状を呈する疾患もある。

　代表的なリピート伸長病を表1に示す。

表1．主なリピート伸長病の一覧
疾患名 原因遺伝子 リピート配列 遺伝子内の位置 遺伝形式
脊髄小脳失調症1型（SCA1） ATXN1 CAG コード領域 AD
脊髄小脳失調症2型（SCA2） ATXN2 CAG コード領域 AD
脊髄小脳失調症3型／Machado–Joseph病（SCA3/MJD） ATXN3 CAG コード領域 AD
脊髄小脳失調症4型（SCA4） ZFHX3 GGC コード領域 AD
脊髄小脳失調症6型（SCA6） CACNA1A CAG コード領域 AD
脊髄小脳失調症7型（SCA7） ATXN7 CAG コード領域 AD
脊髄小脳失調症8型（SCA8） ATXN8OS／ATXN8 CTG／CAG 非コードRNA領域／コード領域 AD
脊髄小脳失調症10型（SCA10） ATXN10 ATTCT イントロン AD
脊髄小脳失調症12型（SCA12） PPP2R2B CAG 5′UTR／プロモーター AD
脊髄小脳失調症17型（SCA17） TBP CAG・CAAの混合反復 コード領域 AD
脊髄小脳失調症27B型（SCA27B；GAA-FGF14失調症） FGF14 GAA イントロン AD
脊髄小脳失調症31型（SCA31） BEAN1／TK2 TGGAA／TTCCA イントロン AD
脊髄小脳失調症36型（SCA36） NOP56 GGCCTG イントロン AD
脊髄小脳失調症37型（SCA37） DAB1 ATTTC イントロン AD
RFC1関連疾患（CANVAS／感覚ニューロパチー・失調症スペクトラム） RFC1 AAGGGなど イントロン AR
フリードライヒ失調症（FRDA） FXN GAA イントロン AR
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA） ATN1 CAG コード領域 AD
脆弱X関連振戦／失調症候群（FXTAS）/脆弱X症候群（FXS） FMR1 CGG 5′UTR XL
C9orf72関連筋萎縮性側索硬化症（ALS）/前頭側頭型認知症（FTD） C9orf72 GGGGCC イントロン／プロモーター AD
球脊髄性筋萎縮症（SBMA；Kennedy病） AR CAG コード領域 XLR
ハンチントン病（HD） HTT CAG コード領域 AD
ハンチントン病類縁疾患2型（HDL2） JPH3 CTG 3′UTR／コード領域 AD
筋強直性ジストロフィー1型（DM1） DMPK CTG 3′UTR AD
筋強直性ジストロフィー2型（DM2） CNBP CCTG イントロン AD
眼咽頭型筋ジストロフィー（OPMD） PABPN1 GCN コード領域 AD
眼咽頭遠位型ミオパチー1（OPDM1） LRP12 CGG 5′UTR AD
眼咽頭遠位型ミオパチー2（OPDM2） GIPC1 CGG 5′UTR AD
眼咽頭遠位型ミオパチー4（OPDM4） RILPL1 CGG 5′UTR／プロモーター AD
NOTCH2NLC神経核内封入体病（NOTCH2NLC関連NIID）／眼咽頭遠位型ミオパチー3（OPDM3） NOTCH2NLC CGG 5'UTR AD
家族性成人ミオクローヌスてんかん1（FAME1／BAFME1） SAMD12 TTTCA イントロン AD
Fuchs角膜内皮ジストロフィー（TCF4伸長関連） TCF4 CTG イントロン AD
合多指趾症（HOXD13関連；SPD1） HOXD13 GCN コード領域 AD

　FXTASは前変異（CGG約55～200回）の保有者の一部に発症し、脆弱X症候群は通常、全変異（200回超）に伴う。ATXN8OS／ATXN8とBEAN1／TK2は、同じ反復座位を共有し、逆方向に転写される遺伝子。AD：常染色体顕性遺伝、AR：常染色体潜性遺伝、XL：X連鎖遺伝、XLR：X連鎖潜性遺伝。UTR：非翻訳領域。NはA、C、G、Tのいずれかを表す。

診断と検査

　リピート伸長病は、臨床症候や家族歴から疑い、遺伝学的検査によって原因となるリピート伸長を確認することで診断を確定する。

　遺伝学的検査ではリピート伸長の有無とリピート数を評価することが重要となる。比較的短いリピートでは、反復配列を含む領域をPCRで増幅し、キャピラリー電気泳動によるフラグメント解析によって、増幅産物の長さからリピート数を推定できる。一方、長大なリピートでは全長のPCR増幅が困難であるため、反復配列内に結合するプライマーを用いるrepeat-primed PCR（RP-PCR）によって伸長の存在を検出する[31]。ただし、RP-PCRでは正確なリピート数を測定できない。リピート数が数千に及ぶような長大なリピート伸長のサイズの推定には、制限酵素で切断したDNAをプローブで検出するサザンブロット法などの手法も用いられる[32]。

　近年、遺伝性疾患の診断にショートリードシークエンシングによるエクソーム解析や全ゲノム解析が広く用いられているが、これらの変異解析ではリピート伸長は見逃されることがある。リピート伸長に特化した解析手法によって検出できる場合もあるが、リピート数の正確な測定には限界がある[33]。一方、ロングリードシークエンシングは、反復配列を含む長いDNA断片の配列を直接読み取ることで、リピート伸長の検出に加え、リピート数の測定や中断配列を含む配列構成の解析が可能である[34]。ただし、必要なDNAの品質、解析費用、データ解析、検査法の臨床的妥当性の検証などが課題であり、現時点で一般診療における標準的検査法としては普及していない。一般診療では、臨床像から特定のリピート伸長病が疑われる場合、対象遺伝子座に応じて、PCR、RP-PCR、サザンブロット法などの検査を選択することが基本となる。

病態生理

　リピート伸長は、転写、RNA代謝、翻訳、タンパク質機能など様々な段階で細胞機能を障害しうる。主な病態機序として、反復アミノ酸配列を含むタンパク質の毒性獲得、原因遺伝子の転写抑制、伸長リピートRNAによる毒性、repeat-associated non-AUG（RAN）翻訳による異常タンパク質の産生が知られている[35]。

　タンパク質をコードする領域にリピート伸長が存在する場合、その翻訳によって反復アミノ酸配列が異常に伸長したタンパク質が産生され、毒性を獲得することがある。その代表がCAGリピート伸長によるポリグルタミン病である。異常に長いポリグルタミン鎖を含むタンパク質はミスフォールディングや凝集を起こし[36][37]、タンパク質恒常性や転写制御などの細胞機能を障害しうる。

　リピート伸長によって原因遺伝子の転写が抑制され、タンパク質の発現低下を引き起こす病態機序も報告されている。例えば、脆弱X症候群では、FMR1遺伝子のCGGリピート伸長に伴うエピジェネティックな転写抑制によって、FMRPタンパク質の産生が低下する[38]。

　伸長したリピートを含むRNA自体が毒性を示す場合もある。筋強直性ジストロフィー1型では、伸長したCUGリピートを含むRNAが異常な二次構造を形成し、核内にRNA fociとして蓄積する。これらのRNAがMBNLなどのRNA結合タンパク質を捕捉することで、選択的スプライシングの異常などが引き起こされるとされる[39]。

　さらに、タンパク質をコードしないと考えられていたリピート配列からも、異常なペプチドが産生されることが明らかになっている。伸長したリピートRNAは、通常のAUG開始コドンに依存しないRAN翻訳と呼ばれる機構によって翻訳されることがある[40]。例えば、C9orf72遺伝子のGGGGCCリピートからは、2種類のアミノ酸が繰り返されるジペプチドリピートタンパク質が産生され、神経細胞内に蓄積する[41]。これらの異常タンパク質の一部は細胞毒性を示し、病態に関与すると考えられている。

治療

　リピート伸長病の多くでは、疾患の進行を抑制する治療法は確立されておらず、症状に応じた薬物療法やリハビリテーションなどの対症療法が中心となる。

　近年は、原因遺伝子やその転写産物を標的とする治療法の開発が進められている。特に、アンチセンス核酸（ASO）やRNA干渉を用いて、異常タンパク質の産生やリピートRNAによる毒性を抑制する治療法が注目されている[42][43]。

関連項目

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