ニューレグリン
英：Neuregulin、英略語：NRG
ニューレグリンとは 上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。
サブタイプ
最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。
分布
（産生細胞は何か、どの組織に多いか判っておりましたら御記述下さい）
生合成
通常、膜結合型の大きな前駆体分子として合成され、細胞膜表面にアンカーされている。神経伝達や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞はADAMなどの膜結合型メタロプロテアーゼが活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。
構造
その活性中心部は、約50－60アミノ酸からなる構造を呈し、6つのシステインが3つのジスルフィド結合し、2つのベータシート構造を形成している。
受容体
これらのNRG分子は、上皮成長因子受容体ファミリー分子（ErbB1-4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1-4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（チロシンキナーゼ酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域をリン酸化する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。
| 受容体 | 結合リガンド |
２量体形成 パートナー |
主要細胞内 シグナル分子 |
その他 結合分子 |
|---|---|---|---|---|
|
ErbB1 (Her1) |
EGF TGFα HB-EGF Amphiregulin Betacellulin Epiregulin |
ErbB1 ErbB2 ErbB4 |
PLCγ Cb1 (Grb2・PI3K) Shc SHP-1 Src |
Abl Doc-R STAT3 |
|
ErbB2 (Her2) (NeU) |
No ligand |
ErbB1 ErbB3 ErbB4 |
Cbl1 (Grb2・PI3K) Shc |
TNS4 CXCR4 |
|
ErbB3 (Her3) |
NRG1 NRG2 NRG6 Betacellulin |
ErbB1 ErbB2 ErbB4 |
Shc (Grb2・PI3K) ??? |
PA2G4 PIK3R1 RGS4 |
|
ErbB4 (Her4) |
HB-EGF Betacellulin NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 NRG5 |
ErbB1 ErbB2 ErbB3 ErbB4 |
(Grb2・PI3K)
??? |
STAT5A PSD-95 ICD DLG4 YAP1 TACE secretase |
細胞内シグナル伝達系
ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路、 PI3K（フォスフォイノシトール3キナーゼ）/Akt経路、PLCγ(フォフォライペ－スCガンマ)/IP3経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗アポトーシスを引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。
特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くはPSD-95と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的にNMDA型グルタミン酸受容体の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、γ-セクレターゼによる ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、TAB2、N-CoRとの複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。
生理活性
ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。
ErbB4分子は、おもに小脳プルキンエ細胞をふくむGABA神経細胞に多量に発現しているとともに、視床下部アストロサイトや錐体細胞にも発現が確認される。
文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9 : 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19 : 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99 : 214-220, 2008.