「プロスタグランジン」の版間の差分

== 脳機能におけるプロスタグランジンの役割  ==

　感染や組織損傷は局所炎症に留まらず、発熱、[[視床下部－下垂体－副腎系]]（hypothalamus-pituitary-adrenal axis; HPA）活性化、[[食欲]]不振、[[疲労]]、[[傾眠]]、[[痛覚]]過敏といった全身症状を呈する<ref name="ref16"><pubmed>18073775</pubmed></ref>。これらの症状は[[wikipedia:ja:疾病応答|疾病応答]]（sickness behavior; sickness response）と呼ばれ、生存を促進する適応的反応と考えられている。PG合成を阻害するNSAIDはこれらの多くの症状を改善することから、疾病応答におけるPGの役割が推測されてきた<ref name="ref17"><pubmed>22837039</pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed>19275907</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:細菌|細菌]][[wikipedia:ja:内毒素|内毒素]]である[[wikipedia:ja:リポ多糖類|リポ多糖類]]（lipopolysaccharide; LPS）や[[サイトカイン]]の一種[[IL-1β]]を末梢に投与すると疾病応答の多くが再現されることから、疾病応答におけるPGE₂の作用機序に関する研究にはLPSやIL-1βを全身投与した小動物を用いた疾病応答モデルが主に用いられてきた。  

　[[視床下部]][[視索前野]]へのNSAIDやPGE2の局所注入実験により、視索前野におけるPGE2産生が疾病応答モデルによる[[体温調節の神経回路|発熱]]に寄与することが示唆されてきた<ref name="ref17" />。その後、[[遺伝子改変マウス]]の解析により、PGE2生合成に関わるCOX-2とmPGES-1が疾病応答モデルにおける発熱に必須であることが示された<ref name="ref19"><pubmed>10216176</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>14566340</pubmed></ref>。LPSの全身投与により、COX-2とmPGES-1が脳内の[[wikipedia:ja:血管内皮|血管内皮]]細胞に共に誘導されることから、疾病時の発熱には血管内皮細胞からのPGE2産生が関与することが示唆された<ref name="ref10" /><ref name="ref21"><pubmed>11306620</pubmed></ref>。しかし、血管内皮細胞でのCOX-2とmPGES-1の遺伝子発現誘導はLPS投与から一時間程度の発熱の初期相には見られない。一方、[[wikipedia:ja:肺|肺]]や[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]におけるマクロファージではCOX-2の発現は末梢へのLPS投与により速やかに誘導され、末梢血中のPGE2濃度も速やかに上昇する<ref name="ref22"><pubmed>16933973</pubmed></ref>。さらに末梢血中へのPGE2阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]投与により発熱が遅延することから、発熱の初期相には脳外で産生されたPGE2の関与が示唆された<ref name="ref22" />。

　EP3欠損マウスではLPSやIL-1βによる発熱応答は消失することから、疾病時の発熱にはEP3が主に働くことが示された<ref name="ref23"><pubmed>9751056</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>12837930</pubmed></ref>。しかしEP1欠損マウスでもLPSの投与量によって発熱応答に異常を認めることから、部分的にEP1の関与もある<ref name="ref24" />。さらに[[条件付け欠損マウス]]により、疾病応答における発熱には視索前野神経細胞におけるEP3が必須であることが示された<ref name="ref25"><pubmed>17676060</pubmed></ref>。EP3は視索前野の[[抑制性神経細胞]]に発現しているが、この神経細胞は[[淡蒼縫線核]]（raphe pallidus; RPa）にある[[交感神経系]]の[[前運動神経]]を直接的あるいは間接的に抑制する<ref name="ref26"><pubmed>12040067</pubmed></ref>。EP3の活性化は視索前野の抑制性神経細胞を抑制することで、RPaの交感神経系を脱抑制すると考えられている。発熱は皮膚血管収縮による放熱減少、[[wikipedia:ja:褐色脂肪組織|褐色脂肪組織]]からの熱産生促進、ふるえと呼ばれる不随意の筋収縮により誘導される。脳領域不活性化実験から、視索前野におけるEP3活性化は、RPaへの直接投射により皮膚血管の収縮を促し、[[視床下部背内側]]（dorsomedial hypothalamus; DMH）を経てRPaへ至る間接投射を介して褐色脂肪組織の熱産生を惹起すると考えられている<ref name="ref27"><pubmed>19327390</pubmed></ref>。

　視床下部の[[室傍核]]（paraventricular hypothalamic nucleus; PVN）の小細胞領域には[[コルチコトロピン放出因子]]（corticotropin-releasing hormone; CRH）陽性の神経細胞が存在する。このCRH陽性神経細胞は[[正中隆起]]（median eminence; ME）に[[軸索]]を投射しており、神経細胞の活性化に応じてCRHを[[下垂体門脈系]]に放出する。CRHは[[下垂体前葉]]からの[[副腎皮質刺激ホルモン]]（adrenocorticotropic hormone; ACTH）放出を誘導し、ACTHは[[wikipedia:ja:副腎皮質|副腎皮質]]から[[糖質コルチコイド]]放出を促す。この一連の過程をHPA系活性化と称する。視索前野へのNSAIDとPGE₂の局所投与実験から、LPSによるHPA系活性化に視索前野におけるPGE₂作用が関与することが示唆されてきた<ref name="ref28"><pubmed>9922367</pubmed></ref>。

　LPSによるACTH分泌にはPG依存的なメカニズムとPG非依存的なメカニズムが共に関わるが、PGE受容体欠損マウスを用いた解析から、LPSによるPG依存的な分泌にはEP1とEP3が共に必要であることが示されている<ref name="ref32"><pubmed>12642666</pubmed></ref>。HPA系活性化におけるEP1とEP3の作用部位は確定していない。

　PGD₂が睡眠促進物質であることはPGD₂の[[側脳室]]投与により示された<ref name="ref37"><pubmed>10724461</pubmed></ref>。PGD合成酵素には[[L-PGDS]]と[[H-PGDS]]があるが、L-PGDSの[[阻害薬]]であるSeCl₄とL-PGDS欠損マウスを用いて、L-PGDSが生理的な睡眠に関与することが示された<ref name="ref38"><pubmed>17093043</pubmed></ref>。さらにL-PGDS欠損マウスを用いた解析から、断眠によりL-PGDS依存的に脳内のPGD2が蓄積し、このPGD2生成が断眠後のノンレム睡眠のリバウンドに必須であることが示されている<ref name="ref39">Eguchi, N., Kuwahata, Y., Pinzar, E., Mochizuki, T., Urade, Y., Hayaishi, O. (1999) Sleep of gene-knockout and transgenic mice for prostaglandin D synthase. Sleep Res. Online 2 Suppl-1, 665</ref>。PGD₂による睡眠促進作用はDP1を介することがDP1欠損マウスを用いて示されている<ref name="ref40"><pubmed>11562489</pubmed></ref>。L-PGDSは[[軟髄膜]]、[[脈絡叢]]、[[オリゴデンドロサイト]]に発現するのに対し、DP1は睡眠誘導に関わる腹外側視索前野の近傍の軟髄膜に限局して発現する<ref name="ref40" />。PGD₂による睡眠促進作用は[[アデノシンA2a受容体|アデノシンA_2a受容体]]の阻害薬の腹腔内投与により阻害される<ref name="ref41"><pubmed>8650205</pubmed></ref>。以上の結果から、L-PGDSにより産生されたPGD₂が軟膜に発現するDP1に結合し、[[くも膜下腔]]のアデノシン濃度を上昇させ、アデノシンA_2a受容体を介して睡眠を誘導すると考えられている。一方、PGE₂は[[覚醒促進物質]]であり、[[隆起乳頭体核]]（tuberomammillary nucleus; TMN）の[[ヒスタミン]]神経細胞に発現したEP4に作用し、ヒスタミンの生合成と[[大脳皮質]]での放出を促進することが示唆されている<ref name="ref42"><pubmed>12853415</pubmed></ref>。

　末梢神経損傷に起因する神経因性疼痛におけるPGの役割には不明な点が多いが、mPGES-1の遺伝子欠損<ref name="ref51"><pubmed>15194860</pubmed></ref>や腰椎くも膜下腔へのEP1特異的阻害薬投与<ref name="ref52"><pubmed>21125641</pubmed></ref>によりマウスにおける神経因性疼痛が生じないことが報告されている。

　脳内のPGE₂は、疾病応答のみならず、心理[[ストレス]]下での情動制御にも関与することが示されている<ref name="ref53"><pubmed>21116297</pubmed></ref>。EP1欠損マウスは、[[社会行動]]の破綻と[[攻撃性]]の亢進、断崖からの異常な飛び降り行動、[[音驚愕反応]]の亢進を呈する<ref name="ref54"><pubmed>16247016</pubmed></ref>。一方、[[オープンフィールド]]における運動量、[[高架式十字迷路]]における[[不安行動]]、[[Y字迷路]]における短期[[記憶]][[学習]]、ホームケージにおける行動には明らかな異常を認めない。これらの行動異常から、心理ストレス下での衝動性制御におけるEP1の役割が提唱されている。この行動異常の一部はEP1阻害薬投与により再現される。さらにEP1アゴニストの脳室内投与により攻撃性が抑制されることから、EP1の作用点は脳内にあることが示唆された<ref name="ref54" />。

　一方、EP1欠損マウスでは、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる[[コカイン]]やドーパミンD1様受容体アゴニストの全身投与による運動量増加の度合いが減弱している<ref name="ref57"><pubmed>18032663</pubmed></ref>。EP1は線条体では[[直接路]]と[[間接路]]を形成する[[中型有棘細胞]]に発現している。線条体[[スライス]]におけるEP1活性化は、ドーパミンD1受容体活性化による[[DARPP-32]] Thr34リン酸化亢進と[[ドーパミンD2受容体]]活性化によるDARPP-32 Thr34リン酸化抑制のいずれも促進することが示されている。

　近年、血中の[[アンジオテンシンII]]による交感神経系の活性化と高血圧における[[脳弓下器官]]（subfornical organ; SFO）の関与が示唆されている。COX-1とEP1の遺伝子欠損マウスでは、アンジオテンシンII（angiotensin II; Ang II）投与による[[wikipedia:ja:高血圧|高血圧]]誘導が消失する<ref name="ref69"><pubmed>22371360</pubmed></ref>。AngIIはSFOにおける[[wikipedia:ja:活性酸素|活性酸素]]種の誘導を惹起するが、この活性酸素種の誘導がCOX-1やEP1の遺伝子欠損およびEP1阻害薬により消失する。さらに、EP1欠損マウスの脳弓下器官にEP1を再導入すると、Ang IIによる高血圧が正常に誘導されることから、Ang IIはSFOのCOX-1-PGE2-EP1系を介して活性酸素種を発生させ、これが交感神経系の活性化と高血圧を誘導すると考えられている。

　[[興奮毒性]]による[[神経細胞死]]におけるPGの役割は数多く報告されている。大脳皮質や海馬の興奮性神経細胞では、神経活動によりCOX-2が誘導される<ref name="ref21" />。また[[カイニン酸]]の局所投与による[[グルタミン酸受容体]]刺激では8時間以降の後期でCOX-2とmPGES-1が血管内皮に発現誘導され、カイニン酸刺激による海馬でのPGE₂産生誘導と神経細胞死の誘導にmPGES-1が関与することが遺伝子欠損マウスにより示されている<ref name="ref70"><pubmed>19658194</pubmed></ref>。

　神経細胞死におけるPGE₂の作用機序についてはPGE受容体欠損マウスを用いた解析から、少なくともEP1、EP2、EP3の関与が示されている。[[NMDA]]の局所投与による神経細胞死や[[脳虚血]]による[[梗塞]]巣はEP1阻害薬投与やEP1欠損マウスでは減弱する<ref name="ref71"><pubmed>16432513</pubmed></ref><ref name="ref72"><pubmed>17600836</pubmed></ref>。興奮毒性には細胞内Ca2+上昇が重要であるが、NMDA刺激による[[Na+-Ca2+交換輸送体|Na⁺-Ca²⁺交換輸送体]]の機能低下と細胞内Ca²⁺上昇にEP1が関与することが遺伝子欠損マウスと特異的阻害薬により示されている<ref name="ref71" />。

　培養細胞を用いた実験から、EP1、EP2、EP4が特異的な作用機序を介してAD病態に関わることが示唆されている。例えばEP1を欠損した初代培養神経細胞では、Aβ投与による細胞内Ca2+上昇と神経細胞死が減弱する<ref name="ref82" />。一方、HEK293細胞における過剰発現系を用いて、EP2やEP4の活性化がAβ産生を増強することが示された<ref name="ref84"><pubmed>19407341</pubmed></ref>。また、Aβによる神経細胞死はミクログリアの共培養により促進されるが、この作用はミクログリアのEP2に依存することが示されており<ref name="ref85"><pubmed>15793296</pubmed></ref>、ADの病態にミクログリアのEP2が関わる可能性も示唆されている。  

　[[筋萎縮性側索硬化症]]（amyotrophic lateral sclerosis; ALS）は[[運動神経]]系の神経細胞変性により、重篤な筋肉の萎縮と筋力低下をきたす神経変性疾患で、呼吸筋麻痺により死にいたる病である。有効な治療法は確立しておらず、小動物モデルを用いた病態解析が精力的に行われている。ALSの動物モデルには、家族性ALSの原因遺伝子の一つ[[super oxide dismutase]] 1 (SOD1)の変異体を発現させた[[トランスジェニックマウス]]（G93A SOD1 Tgマウス）が多用されている。この小動物モデルでは、[[誘導型一酸化窒素合成酵素]]（inducible nitric oxide synthase; iNOS）、NADPHオキシダーゼの発現誘導に加え、COX-2とEP2の発現も誘導される<ref name="ref77" />。マウスALSモデルではアストロサイトやミクログリアでEP2の発現が誘導され、ALS患者の脊髄ではアストロサイトにEP2の発現が観察される。さらに、EP2を欠損したALSモデルマウスでは、iNOS、[[NADPHオキシダーゼ]]、COX-2の発現誘導が低下し、生存期間も延長した。これらの結果は、グリア細胞のEP2が酸化ストレスを介して病態進行に関与することを示唆する。

　G93A SOD1 Tgマウスから採取した初代アストロサイトとヒト[[ES細胞]]由来運動ニューロンとの共培養により、運動ニューロン数の減少が観察されるが、このモデルではアストロサイトにおけるDP1の発現上昇が確認されている<ref name="ref86"><pubmed>19041780</pubmed></ref>。さらに、正常アストロサイトとヒトES細胞由来運動ニューロンとの培養系にPGD₂を添加すると運動ニューロン数の減少が観察される。これらの結果は、変異SOD1による非自律性神経細胞死にDP1が関与する可能性を示している。  

　PG合成を阻害するNSAIDである[[セレコキシブ]]の併用により、既存の[[抗うつ薬]]の治療効果が増強されることを示す臨床報告が散見される。[[統合失調症]]でもセレコキシブの併用により抗精神病薬の作用が増強されることも報告されている<ref name="ref87"><pubmed>12042193</pubmed></ref><ref name="ref88"><pubmed>20570110</pubmed></ref><ref name="ref89"><pubmed>16491133</pubmed></ref><ref name="ref90"><pubmed>22516310</pubmed></ref>。これらの結果は、[[うつ病]]や統合失調症の病態にPGが関与する可能性を提示する。

　これらの結果から、精神疾患の病態や薬物治療において複数のPG作用が示唆されるが、NSAIDにはPG合成阻害以外の作用もあることから、PG関連分子群の遺伝子改変マウスや特異的化合物を用いた解析が重要になると考えられる。