「麻薬」の版間の差分

　このように、人類は紀元前より[[オピオイド]]の鎮痛作用や陶酔作用といった効果を知っていたが、その薬理作用の仕組みが理解されるようになったのは最近のことである。研究者達はなぜ植物由来の成分が動物や人間の生体内でこれほど強い効果を引き出すことができるのかという素朴な疑問を持ち続け、それは次第に“モルヒネ感受性受容体の存在”という概念にたどり着いた。1971 年、Goldsteinはオピオイド受容体の発見の基になる報告をし <ref name="ref1"><pubmed>5288759</pubmed></ref>、1973年にそれぞれ、[[Snyder]] と Pert<ref name="ref2"><pubmed>4687585</pubmed></ref>、Simon<ref name="ref3"><pubmed>4583407</pubmed></ref>、Terenius<ref name="ref4"><pubmed>4801083</pubmed></ref>の3つのグループからオピオイド受容体の存在が提唱され、広く研究者の間で受け入れられるようになった。1975 年には Hughes と Kosterlitz ら<ref name="ref5"><pubmed>1207728</pubmed></ref>が[[エンケファリン]]を発見し、さらに、1979 年に Goldstein と Tachibanaら<ref name="ref6"><pubmed>230519</pubmed></ref>が[[ダイノルフィン]]を抽出し、生体内に存在するモルヒネ様物質、いわゆる“[[内因性オピオイド]]”が発見された。[[オピオイド受容体]]は [[μ受容体|μ]]、[[δ受容体|δ]] および [[κ受容体|κ]] に大別され、これら 3 種のオピオイド受容体の研究がもっとも盛んに行われてきた。オピオイド受容体遺伝子のクロ−ニングは他の受容体と比べて遅く、1992 年になって Evans らと Kieffer らのグループがそれぞれ、372 個のアミノ酸から成る δ 受容体のクロ−ニングに成功した<ref name="ref7"><pubmed>1335167</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>1334555</pubmed></ref>。δ 受容体のクロ−ニング後、[[wikipedia:ja:PCR|PCR]] 法によるホモロジ−を利用した研究によって μ および κ 受容体のクロ−ニングの成功が相次いで報告された。μ および κ 受容体は、それぞれ 398 個と 380 個のアミノ酸から構成されている。明らかにされた μ-、δ- および κ-オピオイド受容体間のアミノ酸配列の相同性は全体として約 60％ と高く、いずれも7回膜貫通型のいわゆる[[Gタンパク質共役型受容体]]である。また、現在までにμ 受容体遺伝子においていくつかの[[wikipedia:ja:エクソン|エクソン]]が同定されており、これらの組み合わせの違いから数種類のスプライスバリアントによる μ 受容体サブタイプの存在が報告されている。

　3,4-Methylene-dioxymethamphetamine(MDMA)、3,4-Methylene-dioxyamphetamine(MDA) は、覚せい剤と似た化学構造を有する薬物で、けしや[[wikipedia:ja:コカ|コカ]]等の植物からではなく、他の化学薬品から合成された麻薬の一種で、「麻薬及び向精神薬取締法」で麻薬として規制されている。
 
MDMAとMDAの薬理作用は類似しており、視覚、聴覚を変化させる作用があるが、その反面不安や不眠などに悩まされる場合もある。
また、強い精神的依存性があり、乱用を続けると錯乱状態に陥ることがあるほか、[[wikipedia:ja:腎機能障害|腎]]・[[wikipedia:ja:肝臓機能障害|肝臓機能障害]]や[[記憶障害]]等の症状も現れることがある。  

　臨床にて汎用されるオピオイドにはモルヒネ、[[フェンタニル]]、[[オキシコドン]]、[[レミフェンタニル]]、[[メペリジン]]、[[リン酸コデイン]]、[[ブプレノルフィン]]、[[ペンタゾシン]]、[[トラマドール]]（μ 受容体親和性が高いのはトラマドールの代謝物であるM1である）、最近では[[メサドン]]が日本において使用導入された。  

　オピオイドが結合する特異的受容体には μ、δ および κ の3つのtypesのオピオイド受容体 (opioid receptor: OR) がある。μ-OR (MOR)、δ-OR (DOR) および κ-OR (KOR) は、すべてGTP結合タンパク質（Gタンパク質）と共役する7回膜貫通型受容体（GPCR）である。これらオピオイド受容体タイプ間の相同性は高く（全体で約60％）、特に細胞膜貫通領域では非常に高い。いずれの受容体も基本的に[[Gi]]/[[o]]タンパク質と共役しており、ORの活性化後、さまざまな[[細胞内情報伝達]]系が影響を受け、[[神経伝達物質]]の遊離や[[神経細胞体]]の興奮性が低下するために神経細胞の活動が抑制される。これらの中で鎮痛作用に関して最も重要な役割を果たすのがMORである。μ、δ および κ の3つのtypesの ORに対する親和性および鎮痛効果 (potency) は個々の薬物によって異なる。  

　オピオイド受容体は[[脳]]・[[脊髄]]や[[知覚神経]]に幅広く存在するが、生体に投与したオピオイド鎮痛薬はどこにどのように作用して痛みの伝達を抑制するのは、未だ完全には解明されていない。おそらく、脳、脊髄、知覚神経に存在する MOR にそれぞれ作用し、それらの総和として鎮痛効果を示していると推測できるが、全身投与のオピオイドの鎮痛効果が脊髄内投与の[[ナロキソン]]（MOR antagonist）によって一部抑制されるため、脊髄後角浅層部のMORが鎮痛効果に深く関与することはほぼ疑いがない。脊髄[[後角]]浅層部は痛覚を伝える知覚神経（Aδ、C線維）の中枢側終末が多く存在し、エンケファリン、ダイノルフィンなどの内因性 opioid peptidesや MOR、KORが最も高密度で存在する部位でもある。こうした背景からも、脊髄後角におけるオピオイドの鎮痛作用機序が最も精力的に研究されている。

　脳内のドーパミン神経系は、[[黒質]]-[[線条体]]系と[[腹側被蓋野]]から[[側坐核]]に投射している中脳辺縁系の2つに大きく分類されている。このうち、[[情動]]や陶酔感の発現には[[中脳辺縁系]]のドーパミン神経が関与していることが明らかにされている。モルヒネは中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布するMOR受容体を介し、介在ニューロンである抑制性の γ-アミノ酪酸 (GABA) 神経系を抑制して、中脳辺縁ドーパミン神経系の活性化を引き起こす。活性化された中脳辺縁ドーパミン神経系は、その投射先である側坐核からドーパミンの著明な遊離を引き起こし、これがモルヒネによる多幸感発現や精神依存形成の引き金になっていると考えられている。  

　また、側坐核ではダイノルフィン神経系がKORを介してドーパミンの遊離を抑制的に制御している。炎症性疼痛下では側坐核においてKORの機能亢進が引き起こされることにより、モルヒネによるドーパミン遊離量増加が抑制される。また、神経障害性疼痛下では、脊髄からの持続的な疼痛刺激により、腹側被蓋野においてβ-エンドルフィンが持続的に遊離され、GABA 神経上におけるMORの機能低下が誘導される。その結果、ドーパミン神経系の活性化が引き起こされにくくなり、モルヒネによるドーパミン遊離量増加が抑制される。このような一連の変化により、炎症性疼痛および神経障害性疼痛下では、モルヒネの精神依存が形成されにくいと考えられる<ref name="ref14"><pubmed>20471111</pubmed></ref>。  

　オピオイドによる便秘に対してはほとんど耐性を生じないか、長期間にわたって非常にゆっくりにしか起こらず、継続使用によりほぼ 100% が便秘となる。したがって、モルヒネを投与後、便秘が生じてから緩下薬を投与するのではなく、モルヒネ投与と同時に予防的に定期投与する必要がある。[[wikipedia:ja:刺激性緩下薬|刺激性緩下薬]]は、腸管粘膜を刺激し蠕動運動を促す。[[wikipedia:ja:浸透圧性緩下薬|浸透圧性緩下薬]]は、水分の吸収を抑制し腸内容物を軟化させるとともに、二次的に蠕動運動を促す。[[wikipedia:ja:酸化マグネシウム|酸化マグネシウム]]などから開始し、必要に応じて作用の異なる薬物を併用する。