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「プロテアソーム」の版間の差分
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→プロテアソーム阻害と神経細胞死
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しかしごく最近、生後間もないマウスへのプロテアソーム阻害剤の長期間・連続投与によって神経変性が誘導されることが報告され、脚光を浴びている<ref name=ref49><pubmed>22174927</pubmed></ref>。一方、MayerらはプロテアソームRPを構成するATPaseサブユニットRpt2を脳において条件的にノックアウトすると、ユビキチン陽性のLewy body様の封入体が蓄積すると共に神経変性のトリガーを引くことが出来ることを報告した<ref name=ref50><pubmed>18701681</pubmed></ref>。われわれも20Sプロテアソームの分子集合因子PAC1をマウス・中枢神経系で欠損させてニューロンのプロテアソームレベルを持続的に低下させると、小脳変性を誘発して神経変性疾患様の症状に陥ることを見出した（図6）。これらの結果は、プロテアソームが神経細胞の恒常性維持に必須であることを遺伝学的に証明したと考えられる<ref name=ref21 />。 | しかしごく最近、生後間もないマウスへのプロテアソーム阻害剤の長期間・連続投与によって神経変性が誘導されることが報告され、脚光を浴びている<ref name=ref49><pubmed>22174927</pubmed></ref>。一方、MayerらはプロテアソームRPを構成するATPaseサブユニットRpt2を脳において条件的にノックアウトすると、ユビキチン陽性のLewy body様の封入体が蓄積すると共に神経変性のトリガーを引くことが出来ることを報告した<ref name=ref50><pubmed>18701681</pubmed></ref>。われわれも20Sプロテアソームの分子集合因子PAC1をマウス・中枢神経系で欠損させてニューロンのプロテアソームレベルを持続的に低下させると、小脳変性を誘発して神経変性疾患様の症状に陥ることを見出した（図6）。これらの結果は、プロテアソームが神経細胞の恒常性維持に必須であることを遺伝学的に証明したと考えられる<ref name=ref21 />。 | ||
一方、多くの神経変性疾患の患者に観察される封入体のほとんどが抗ユビキチン抗体で濃染されること<ref name=ref51><pubmed>3029875</pubmed></ref> | 一方、多くの神経変性疾患の患者に観察される封入体のほとんどが抗ユビキチン抗体で濃染されること<ref name=ref51><pubmed>3029875</pubmed></ref>から、UPSの破綻が神経変性疾患の発症原因であると考えられた<ref name=ref52><pubmed>9881849</pubmed></ref>。 | ||
不良なミトコンドリア(Mt)の累積は、活性酸素（ROS）を増産させ、DNA・タンパク質・脂質などを修飾して細胞障害を引き起こす。自立的な増殖が可能なMtの品質管理（不良品の処理）は、細胞分裂によって損傷Mtを浄化（クリアランス）できないニューロンなどの非分裂細胞にとっては、健康を維持するために必須である。実際、PDにおけるMtの機能異常（呼吸鎖の低下やMtDNAの欠失など）の報告は、この10年余、集積の一途を辿っている<ref name=ref55><pubmed>16495942</pubmed></ref>。従ってMtの良・不良をモニター（監視）することは、ニューロンが健全に活動するために不可欠である。これらの知見を受けて最近、Mtの品質管理の研究が、国内外で急速に進展している。Youleらやわれわれは若年性に発症する常染色体劣性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるPINK1(セリン／スレオニン型タンパク質リン酸化酵素)と Parkin（ユビキチン連結酵素）に着目し，これらのMt品質管理における役割を明らかにすることで，PDの発症機構解明に挑んできた<ref name=ref56><pubmed>19029340</pubmed></ref> <ref name=ref57><pubmed>20404107</pubmed></ref> | ===家族性パーキンソン病とパーキン=== | ||
ユビキチン系E3リガーゼをコードしているパーキンが常染色体劣性若年性PD（ARJP）の原因遺伝子であることが同定<ref name=ref53><pubmed>9560156</pubmed></ref><ref name=ref54><pubmed>10888878</pubmed></ref>され、UPSの破綻と神経変性疾患の関係が注目された。即ち、パーキンの標的分子がドーパミンニューロンに蓄積し、細胞死を誘導すると考えられた。しかし、数多くのパーキン基質の同定に関する報告が発表されてきたが、ARJPの発症機構を説明できなかった。その後、パーキン研究は意外な展開を見せた。 | |||
不良なミトコンドリア(Mt)の累積は、活性酸素（ROS）を増産させ、DNA・タンパク質・脂質などを修飾して細胞障害を引き起こす。自立的な増殖が可能なMtの品質管理（不良品の処理）は、細胞分裂によって損傷Mtを浄化（クリアランス）できないニューロンなどの非分裂細胞にとっては、健康を維持するために必須である。実際、PDにおけるMtの機能異常（呼吸鎖の低下やMtDNAの欠失など）の報告は、この10年余、集積の一途を辿っている<ref name=ref55><pubmed>16495942</pubmed></ref>。従ってMtの良・不良をモニター（監視）することは、ニューロンが健全に活動するために不可欠である。これらの知見を受けて最近、Mtの品質管理の研究が、国内外で急速に進展している。Youleらやわれわれは若年性に発症する常染色体劣性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるPINK1(セリン／スレオニン型タンパク質リン酸化酵素)と Parkin（ユビキチン連結酵素）に着目し，これらのMt品質管理における役割を明らかにすることで，PDの発症機構解明に挑んできた<ref name=ref56><pubmed>19029340</pubmed></ref> <ref name=ref57><pubmed>20404107</pubmed></ref>。即ち、通常Mt外膜局在型のPINK1は不安定（健常なMtにおいては、PARL酵素とプロテアソーム系による恒常的な分解を受けている）であるが、膜電位が低下すると、これらの分解系から免れて外膜上に蓄積する。蓄積したPINK1はサイトゾルの不活性型Parkinを損傷Mtに移行・活性型に変換させる。即ちPINK1はParkinの損傷Mtへのリクルート因子として作用する。その結果、複数のMt外膜タンパク質がユビキチン化されると、これが引き金となってプロテアソームによる損傷Mtの消化及び選択的なオートファジーによる分解（Mitophagy）を受け、不良Mtは除去される<ref name=ref58><pubmed>21179058</pubmed></ref>。言い換えると、PINK1/Parkin はMtを破壊する“死神”であり、PINK1/Parkinが常に働いているとMtは次々と分解されて細胞は生存できないが、この経路は膜電位が低下した時のみに発動するように巧妙に制御されているので、損傷Mtだけが細胞から除去されることになる。この品質管理が適切に行われずにニューロン内に異常Mtが蓄積すると、ドーパミンニューロンの変性を引き起こしPDが発症すると想定される（図7）。このスキームにおける核心は、不良Mtのモニタリングであり、その機序としてYouleらは、膜電位依存的なPINK1の（PARLが局在する）Mt内膜への輸送仮説を提案しており、その骨子は「膜電位が低下するとPINK1の内膜への輸送が障害されてPINK1が外膜に蓄積する」ことである<ref name=ref59><pubmed>21115803</pubmed></ref>。一方われわれは膜電位依存的な不活性型PINK1の自己リン酸化による活性化が不良Mtを感知するもう一つのキーメカニズムであることを突き止めた（尾勝ら、論文投稿中）。現在「PINK1 と Parkin が協調して不良Mtの選択的なクリアランスに導く仕組み」の破綻が、PDの発症機構の一翼を担っているメカニズムであることは、確実な情勢となってきつつある。 | |||
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