93
回編集
「血液脳関門」の版間の差分
細
編集の要約なし
Masanoritachikawa (トーク | 投稿記録) 細編集の要約なし |
Masanoritachikawa (トーク | 投稿記録) 細編集の要約なし |
||
| 51行目: | 51行目: | ||
===供給輸送系=== | ===供給輸送系=== | ||
BBB供給輸送系の最も重要な役割の一つは、[[Image:tachikawa_fig3a.jpg|thumb| | BBB供給輸送系の最も重要な役割の一つは、[[Image:tachikawa_fig3a.jpg|thumb|800px|'''図3a．血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)における内因性物質輸送システム(循環血液から脳への供給輸送)'''<br>]]エネルギー源となる[[wikipedia:ja:グルコース|グルコース]]や[[wikipedia:ja:乳酸|乳酸]]及びタンパク質や神経伝達物質の原料となる[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]の循環血液から脳への供給である。[[グルコーストランスポーター 1]] ([[GLUT1]]/[[SLC2A1]])は、促進拡散型のトランスポーターで、脳毛細血管内皮細胞の両側の細胞膜に局在し、循環血液中から脳方向へのグルコースの供給輸送を担う。この他、[[モノカルボン酸トランスポーター]] ([[MCT1]]/[[SLC16A1]]) は、乳酸などの[[wikipedia:ja:ケトン体|ケトン体]]エネルギー源の供給に関与し、[[L型アミノ酸トランスポーター]]([[LAT1]]/[[SLC7A5]])は、[[4F2抗原重鎖]] ([[4F2hc]], [[CD98]]/[[SLC3A2]])とヘテロダイマーを形成して、主に[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]や[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]などの大型の中性アミノ酸を脳内に供給する役割を果たす。この他に、エネルギー貯蔵物質[[wikipedia:ja:クレアチン|クレアチン]]、浸透圧調節物質[[wikipedia:ja:タウリン|タウリン]]の輸送系などが知られている。インスリン受容体やトランスフェリン受容体は、受容体介在型トランスサイトーシス経路として、ぞれぞれインスリンやトランスフェリンを、循環血液から脳へ供給する役割を担う。近年では、これらの受容体介在型トランスサイトーシス経路を利用して、抗ヒト受容体モノクローナル抗体とタンパク質医薬品とのキメラタンパク質を脳へ効率的にデリバリーする研究が行われている<ref><pubmed> 22929442 </pubmed></ref>。 | ||
===排出輸送系=== | ===排出輸送系=== | ||
BBB排出輸送系の主要な役割は、[[Image:tachikawa_fig3b.jpg|thumb| | BBB排出輸送系の主要な役割は、[[Image:tachikawa_fig3b.jpg|thumb|800px|'''図3b．血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)における内因性物質輸送システム(脳から循環血液への排出輸送)'''<br>]][[Image:tachikawa_fig3c.jpg|thumb|800px|'''図3c．血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)における内因性ペプチド・タンパク質輸送系'''<br>]]脳内で産生される神経伝達物質、メディエーターや代謝物の循環血液中へのくみ出しであり、SLCファミリーである神経伝達物質トランスポーター、[[アミノ酸トランスポーター]]、[[有機アニオントランスポーター]]や、[[ABCトランスポーター]]ファミリーである[[MRP4]]などがそれぞれ関与している。これらの輸送系は、脳細胞間隙中の神経伝達物質の第二のクリアランス機構や、脳内不要物質の脳内蓄積を防止する機構として、機能している。このほかにBBBには、脳内の免疫グロブリンIgGや心房性ナトリウム利尿ペプチドを血液方向へトランスサイトーシスによって排出輸送する輸送機構として、それぞれneonatal Fc receptor (FcRn)<ref><pubmed> 11240028 </pubmed></ref>及びnatriuretic peptide receptor (Npr-C))<ref><pubmed> 20628403 </pubmed></ref>が役割を果たしていることが知られている。さらに、BBBには、[[アルツハイマー病]]で脳内に蓄積する[[β-アミロイド]](1-40)の排出輸送系が存在する<ref><pubmed> 17908238 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16926058 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20367755 </pubmed></ref>。この分子的実体には、P-糖タンパク<ref><pubmed> 16239972 </pubmed></ref>、BCRP<ref><pubmed> 19403814 </pubmed></ref>、[[lipoprotein receptor related protein-1]]([[LRP-1]]) <ref><pubmed> 11120756 </pubmed></ref>など諸説あるが、現時点で結論が出ていない。 | ||
== 薬物の輸送システム == | == 薬物の輸送システム == | ||
図3(d)に、BBBにおける薬物の輸送システムをまとめた<ref name="ref1" /> <ref name="ref3" />。、[[Image:tachikawa_fig3d.jpg|thumb| | 図3(d)に、BBBにおける薬物の輸送システムをまとめた<ref name="ref1" /> <ref name="ref3" />。、[[Image:tachikawa_fig3d.jpg|thumb|800px|'''図3d．血液脳関門(Blood-brain barrier, BBB)における薬物輸送システム'''<br>]] | ||
脂質二重膜で構成される細胞膜は、脂溶性の物質はBBBを透過しやすいとされる。しかし、脳毛細血管内皮細胞の血液側膜に局在するP-糖タンパクやBCRPは広範な基質認識性を示す。これらの基質となる物質は、内皮細胞内に侵入した際に速やかに細胞外へ排出輸送されるため、循環血液から脳への移行性が著しく制限される。中枢作用薬の開発段階においてP-糖タンパクやBCRPの基質となるか否かは脳移行性を予測する重要な指標となる。 | 脂質二重膜で構成される細胞膜は、脂溶性の物質はBBBを透過しやすいとされる。しかし、脳毛細血管内皮細胞の血液側膜に局在するP-糖タンパクやBCRPは広範な基質認識性を示す。これらの基質となる物質は、内皮細胞内に侵入した際に速やかに細胞外へ排出輸送されるため、循環血液から脳への移行性が著しく制限される。中枢作用薬の開発段階においてP-糖タンパクやBCRPの基質となるか否かは脳移行性を予測する重要な指標となる。 | ||
| 164行目: | 164行目: | ||
== 動物種差 == | == 動物種差 == | ||
[[Image:Tachikawa fig 4.jpg|thumb| | [[Image:Tachikawa fig 4.jpg|thumb|400px|'''図4．血液脳関門における輸送担体のタンパク質発現量の種差'''<br>A. ヒトBBBとddyマウスBBBにおけるタンパク質発現量の比較。B. ヒトBBBとカニクイザルBBBにおけるタンパク質発現量の比較。タンパク質発現量は、mean ±S.D.でプロットした。赤字, 薬物トランスポーター; 青, 内因性物質のトランスポーター; 緑, その他。 <ref name="ref2" /> <ref name="ref5" /> <ref name="ref6"/> <ref name="ref7"/>のデータを基に作成)]] | ||
PET, SPECTおよびMRIなどのイメージング技術を利用することによって、ヒトのBBBにおける物質の透過速度やトランスポーターの輸送活性が測定され、ヒトと実験動物の間の違いが定量的に解析されている。合成可能なリガンド数が少ないこと、特定のトランスポーターだけに輸送される物質がほとんどないことから、現在、一部の化合物やトランスポーターを対象とした解析に限られている。一方、寺崎らが開発した「機能性分子のタンパク質絶対定量法(Quantitative Targeted Absolute Proteomics (QTAP)」によって、ヒト、サル、マウスのBBBにおける複数のトランスポーターのタンパク質発現量が解明された（図4）<ref name="ref2" /> <ref name="ref4" /> <ref name="ref5" /> <ref name="ref6" />。これら2つの手法によって、ヒト血液脳関門研究およびヒト-動物間の種差研究は、発現の有無、BBBを透過する・しないなどといった定性的解析から、発現量(mol)、透過速度、輸送速度およびその差などに基づく定量的解析へと大きく舵を切りつつある。 | PET, SPECTおよびMRIなどのイメージング技術を利用することによって、ヒトのBBBにおける物質の透過速度やトランスポーターの輸送活性が測定され、ヒトと実験動物の間の違いが定量的に解析されている。合成可能なリガンド数が少ないこと、特定のトランスポーターだけに輸送される物質がほとんどないことから、現在、一部の化合物やトランスポーターを対象とした解析に限られている。一方、寺崎らが開発した「機能性分子のタンパク質絶対定量法(Quantitative Targeted Absolute Proteomics (QTAP)」によって、ヒト、サル、マウスのBBBにおける複数のトランスポーターのタンパク質発現量が解明された（図4）<ref name="ref2" /> <ref name="ref4" /> <ref name="ref5" /> <ref name="ref6" />。これら2つの手法によって、ヒト血液脳関門研究およびヒト-動物間の種差研究は、発現の有無、BBBを透過する・しないなどといった定性的解析から、発現量(mol)、透過速度、輸送速度およびその差などに基づく定量的解析へと大きく舵を切りつつある。 | ||
| 190行目: | 190行目: | ||
== トランスポーターの輸送活性の再構築法 == | == トランスポーターの輸送活性の再構築法 == | ||
[[Image:Tachikawa fig 5.jpg|thumb| | [[Image:Tachikawa fig 5.jpg|thumb|400px|'''図5．血液脳関門におけるトランスポーターの輸送活性の再構築'''<br>Kp brain ratioは、P-糖タンパク遺伝子欠損マウスにおける脳対血漿中薬物濃度比(Kp brain)を野生型マウスのKp brainで除した値として定義され、in vivoのBBBのmdr1a輸送活性を表す。<ref name="ref8"/>のデータを基に作成)]] | ||
トランスポーターの輸送活性を構成する個々の要素（分子数、1分子あたりの輸送活性）を''in vitro''実験等で解明し、それらのデータを統合することによって''in vivo''のトランスポーターの輸送活性を解析する手法である。イメージング技術と異なり、ヒトにプローブ化合物を投与することなく、ヒトBBBにおけるトランスポーターの輸送活性を解析することが理論的に可能であり、現在、この実現を目指している。 | トランスポーターの輸送活性を構成する個々の要素（分子数、1分子あたりの輸送活性）を''in vitro''実験等で解明し、それらのデータを統合することによって''in vivo''のトランスポーターの輸送活性を解析する手法である。イメージング技術と異なり、ヒトにプローブ化合物を投与することなく、ヒトBBBにおけるトランスポーターの輸送活性を解析することが理論的に可能であり、現在、この実現を目指している。 | ||