「細胞死」の版間の差分

　細胞が何らかの理由により[[細胞膜]]や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。かつては、発生過程で観察されるプログラム細胞死の主要形態であるアポトーシス(apoptosis)と、それ以外のネクローシス（necrosis）とに細胞死を分類することもあった。しかし近年、多種多様な分子機構が細胞死に関与することが明らかとなり、細胞死を以下のように区別することが提唱されている<ref name=ref1><pubmed>4561027</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>25710534</pubmed></ref>。まず、強酸やアルカリ、熱、物理的損傷等の、外傷により一瞬のうちに細胞構造が破壊される細胞死は、「事故的細胞死（accidental cell death:ACD）」と呼ぶ。かつてネクローシスと呼ばれたもののうち事故的に生じたものが含まれる。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死(Regulated cell death)」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、[[オートファジー]]細胞死、等がある。制御されたネクローシスはさらに複数の細胞死に分類されつつある。

　1972年、Kerr, Wyllie, Currieは、生理的条件下でおこる細胞死には細胞壊死（necrosis）とは異なる、細胞小器官が正常な形態を保ちつつ、核の[[染色体]]が凝縮し、細胞全体が萎縮、断片化する死細胞があることを見いだした。そしてこの細胞死を、葉が木から落ちることを意味するギリシャ語から、アポトーシス（apoptosis）と命名した<ref name=ref1 />。アポトーシス細胞は、組織[[切片]]上ではピクノーシス（pyknosis）と呼ばれる細胞の縮小とクロマチンの凝縮、断片化を特徴とする。さらにアポトーシスが進行すると、細胞に大小の膜で囲まれたくびれが生じて（blebbing）、細胞は球状の小体（アポトーシス小体: apoptotic body）に分かれて断片化する。このように、アポトーシスは元来形態学的分類から定義された言葉である。一方、アポトーシスはその実行に能動的な遺伝子プログラム（後述）が関与するため、しばしば「プログラム細胞死」と同一視されることがある。しかし、「プログラム細胞死」とは、正常発生で発生プログラム依存的に生じる細胞死のことを指した用語であり、アポトーシスとプログラム細胞死を同じ意味で用いるのは混同であり正しくない<ref name=ref2 />。こうした誤用を避けるためにも、細胞内在の遺伝子プログラムを用いる細胞死を「制御された細胞死（RCD）」と呼ぶことが提唱されている<ref name=ref3><pubmed>21760595</pubmed></ref>。

　アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。Horvitzらの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制されるced-3, ced-4変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体ced-9等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働くアダプタータンパク質Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有するがん遺伝子bcl-2に相当する。

　アポトーシスの活性化経路としては、主に外因性（デスレセプター）経路と内因性（ミトコンドリア）経路が知られる。外因性経路では、TNFやFasリガンドといった細胞死誘導因子が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下にはDISC (Death Inducing Signaling Complex)と呼ばれる複合体が形成され、カスパーゼ8が活性化される。そして次にカスパーゼ３が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー Bidを切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアのBax, Bakを凝集させてシトクロムcのミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/カスパーゼ9/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。

　内因性（ミトコンドリア）経路では、ミトコンドリア膜電位低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳]]後修飾を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合するWD40リピートを欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質であるEgl-1が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。

　これまでは単なる事故的な細胞死とみなされてきた、細胞膜の破綻と内容物の流出を伴うネクローシスの中にも、遺伝子産物により異なる制御を受ける「制御されたネクローシス」（Regulated necrosis）があることが近年明らかとなってきた。以下、制御されたネクローシスのうち、現在までに[[脳神経]]系で生じることが示されている、ネクロプトーシス（Necroptosis）、パイロトーシス（Pyroptosis）、フェロプトーシス（ferroptosis）について解説する。注）命名に関する議論を参照

　ネクロプトーシス（Necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>   18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞ではTNFα刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、Necrostatin (Nec)-1と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに Nec-1の標的因子のひとつとしてreceptor interacting protein kinase-1(RIPK1)と呼ばれるセリン[[スレオニン]]キナーゼを同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有するRIPK3と呼ばれるキナーゼとその基質であるmixed lineage kinase like (MLKL)が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1遺伝子欠損[[マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1, RIPK3, MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化しリン酸化により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=ref27><pubmed>25199831</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>23842495</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>16776578</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref>。ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8とFADDが存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1, RIPK3, CYLDなどのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物やウイルス由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、自然[[免疫]]経路であるToll-like receptor (TLR)4やTLR3によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。