「細胞内カルシウムストア」の版間の差分

　小胞体内腔へのCa²⁺取り込みを担うCa²⁺ポンプは、筋小胞体／小胞体カルシウムATPアーゼ（sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase; SERCA）である。SERCAは小胞体膜に局在し、ATPを 分解することによってCa²⁺を濃度勾配に逆らい取り込む<ref><pubmed> 8388268 </pubmed></ref>。SERCAの活性は細胞質Ca²⁺の除去によるCa²⁺シグナル形成のみならず、小胞体内腔の高いCa²⁺濃度の維持に不可欠である。実際にタプシガルギンなどのSERCA阻害薬を処置することで、小胞体内腔のCa²⁺濃度が大きく減少する（Ca²⁺枯渇）。Ca²⁺枯渇により、小胞体膜上のSTIM1を介して細胞膜のCa²⁺チャネルOraiが活性化される（容量依存性Ca²⁺流入）。これは小胞体内腔のCa²⁺濃度を維持するための恒常性機構であると期待される<ref><pubmed> 22914293 </pubmed></ref>。

　小胞体内腔からCa²⁺を放出するのは、イノシトール三リン酸受容体（inositol triphosphate receptor; IP3R）とリアノジン受容体（ryanodine receptor; RyR）という二種類のCa²⁺チャネルである。

　細胞内カルシウムストアとしての小胞体機能の著名例として、骨格筋や心筋における興奮収縮連関が挙げられるが、中枢神経系においても多様な機能を担っている <ref><pubmed> 9697848 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15618481 </pubmed></ref>。疾患との関係に着目すると、脊髄小脳変性症15型（SCA15）ではIP3R1遺伝子に欠失やミスセンス変異が見つかっている<ref><pubmed> 18579805 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 12828938 </pubmed></ref>。小胞体を細胞膜に近接させることでRyR機能に関与するジャンクトフィリン3については、ハンチントン病類縁疾患2型において当該遺伝子でのトリプレット伸長が報告されている<ref><pubmed> 11694876 </pubmed></ref>。また、一酸化窒素によって活性化されたRyR1を通じたCa²⁺放出が脳虚血時等の神経細胞死に関与することも示されている<ref name=kakizawa />。

   

　ミトコンドリアはATP合成などを担う細胞内小器官であるが、細胞内カルシウムストアとしても機能する。静止状態のミトコンドリアマトリックス内Ca²⁺濃度は、細胞質と同程度であるが、刺激に応じて一過的に10 µM程度にまで上昇するという報告がある<ref><pubmed> 8235595 </pubmed></ref>。

　ミトコンドリアへのCa²⁺の取り込みを主に担っているのは、ミトコンドリアカルシウムユニポーター（mitochondrial calcium uniporter; MCU）と呼ばれるCa²⁺チャネルである<ref><pubmed> 21685886 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21685888 </pubmed></ref>。MCUはミトコンドリア内膜上に存在し、細胞質からミトコンドリアのマトリックスへCa²⁺を流入させる。近年、MCUの機能を制御するタンパク質も報告されている<ref><pubmed> 23101630 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 24231807 </pubmed></ref>。

　また、Ca²⁺トランスポーターとしてLetm1が同定されている<ref><pubmed> 19797662 </pubmed></ref>。マトリックスへのCa²⁺取り込みとプロトン汲み出しを共役するCa²⁺/H+アンチポーターである。

　ミトコンドリアからCa²⁺を放出する分子として、ミトコンドリア内膜に存在するNa＋/Ca²⁺アンチポーター（Na＋/Ca²⁺ exchanger; NCLX）が挙げられる<ref><pubmed> 20018762 </pubmed></ref>。また、生理的条件下では開口しないものの、過剰なCa²⁺濃度上昇やアポトーシス誘発因子Baxなどによって開く、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（mitochondrial permeability transition pore; mPTP）というチャネル状の構造体が存在する。開口するとミトコンドリア外膜の破壊を招き、Ca²⁺を含むさまざまな物質が漏出する。

　Ca²⁺の取り込みと放出を通じて、Ca²⁺ウェーブやCa²⁺オシレーションの形成に寄与している<ref><pubmed> 16415789 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 7566122 </pubmed></ref>。また、mPTPはCa²⁺とともにシトクロムCを放出させ、カスパーゼ経路を介した細胞死を引き起こす<ref><pubmed> 10393078 </pubmed></ref>。

　ミトコンドリアはmitofusin2などの因子を介して、小胞体と近接して局在する<ref><pubmed> 19052620 </pubmed></ref>。これにより、小胞体から放出されたCa²⁺がミトコンドリアに効率的に取り込まれる<ref><pubmed> 9624056 </pubmed></ref>。このような小胞体とミトコンドリアの連関は、局所的なATP合成の活性化などを促す役割があると考えられる<ref><pubmed> 20655468 </pubmed></ref>。

　ゴルジ体は内腔のCa²⁺濃度がmMオーダーとされる報告もあり、細胞内カルシウムストアとして働いている可能性がある<ref><pubmed> 8195154 </pubmed></ref>。イノシトール三リン酸依存的な経路を介してCa²⁺を放出すると考えられているが、さらなる研究が必要である<ref><pubmed> 9736609 </pubmed></ref>。