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カルシウムイオン（Ca<sup>2+</sup>）は重要な細胞内情報伝達物質の一つであり、さまざまな生理機能の制御や疾患のプロセスに関与している。細胞内小器官の一部は、Ca<sup>2+</sup>をその内腔に貯蔵し一定の条件下でCa<sup>2+</sup>を細胞質に放出する機能を有している。Ca<sup>2+</sup>貯蔵庫および供給源としてカルシウムシグナルに関与する細胞内小器官を、細胞内カルシウムストアと総称する。本稿ではこの細胞内カルシウムストアについて、その代表的な存在である小胞体とミトコンドリアの機能について解説する。 | |||
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[[ファイル:calciumstores.jpg|400px|thumb|right| | [[ファイル:calciumstores.jpg|400px|thumb|right|細胞内カルシウムストアによるCa<sup>2+</sup>の取り込みと放出]] | ||
==細胞内カルシウムシグナル== | ==細胞内カルシウムシグナル== | ||
[[カルシウム]]イオンはさまざまな細胞機能を調節する[[セカンドメッセンジャー]]である。[[神経伝達物質]]の放出、[[シナプス可塑性]]の誘導などの生理機能に関わる一方で、[[細胞死]]をはじめとする病態にも関与している。 | [[カルシウム]]イオンはさまざまな細胞機能を調節する[[セカンドメッセンジャー]]である。[[神経伝達物質]]の放出、[[シナプス可塑性]]の誘導などの生理機能に関わる一方で、[[細胞死]]をはじめとする病態にも関与している。 | ||
細胞質のCa<sup>2+</sup>濃度は、刺激を受けていない静止状態では数十nM程度に保たれており、刺激に応じて数百nＭから数十µMに渡る幅広い濃度範囲で変化する。さらに、[[カルシウムウェーブ]]や[[カルシウムオシレーション]]といった、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度の複雑な時空間動態が観察される。 | |||
細胞内カルシウムストアはCa<sup>2+</sup>の取り込みと放出を通じて、カルシウムシグナルの形成を担う。 | |||
==小胞体== | ==小胞体== | ||
小胞体はさまざまな機能を有する[[細胞内小器官]]であるが、[[滑面小胞体]] | 小胞体はさまざまな機能を有する[[細胞内小器官]]であるが、[[滑面小胞体]]は細胞内カルシウムストアとして中心的な役割を担う。小胞体はCa<sup>2+</sup>取り込み機構により細胞質からCa<sup>2+</sup>を除去する。小胞体内腔のCa<sup>2+</sup>濃度は約1 mM程度に保たれており、細胞質との間で大きな濃度勾配を示す。この濃度勾配に従い、小胞体膜上のCa<sup>2+</sup>チャネルが開くと細胞質に向かってCa<sup>2+</sup>が放出される。 | ||
=== | ===小胞体へのCa<sup>2+</sup>取り込み=== | ||
小胞体内腔へのCa<sup>2+</sup>取り込みを担う[[Ca2+ポンプ|Ca<sup>2+</sup>ポンプ]]は、[[筋小胞体／小胞体カルシウムATPアーゼ]]（[[sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase|sarco/endoplasmic reticulum Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[SERCA]]）である。SERCAは小胞体膜に局在し、[[ATP]]を分解することによってCa<sup>2+</sup>を濃度勾配に逆らい取り込む<ref><pubmed> 8388268 </pubmed></ref>。SERCAの活性は細胞質Ca<sup>2+</sup>の除去によるカルシウムシグナル形成のみならず、小胞体内腔の高いCa<sup>2+</sup>濃度の維持に不可欠である。 | |||
実際に[[タプシガルギン]]などのSERCA[[阻害薬]] | 実際に[[タプシガルギン]]などのSERCA[[阻害薬]]を処置することで、小胞体内腔のCa<sup>2+</sup>濃度が大きく減少する（Ca<sup>2+</sup>枯渇）。Ca<sup>2+</sup>枯渇により、小胞体膜上の[[STIM1]]を介して細胞膜のCa<sup>2+</sup>チャネル[[Orai]]が活性化される（[[容量依存性Ca<sup>2+</sup>流入]]）。これは小胞体内腔のCa<sup>2+</sup>濃度を維持するための[[恒常性]]機構であると期待される<ref><pubmed> 22914293 </pubmed></ref>。 | ||
=== | ===小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出=== | ||
小胞体内腔からCa<sup>2+</sup>を放出するのは、[[イノシトール三リン酸受容体]]（inositol triphosphate receptor; IP3R）と[[リアノジン受容体]]（ryanodine receptor; RyR）という二種類のCa<sup>2+</sup>チャネルである。 | |||
==== イノシトール三リン酸受容体 ==== | ==== イノシトール三リン酸受容体 ==== | ||
[[イノシトール三リン酸]] | [[イノシトール三リン酸]]が結合することによって活性化され、また細胞質Ca<sup>2+</sup>によっても活性化される。約2700アミノ酸からなる巨大分子で、[[IP3R1]]、[[IP3R2]]、[[IP3R3]]の3つのサブタイプが存在する<ref><pubmed> 17429043 </pubmed></ref>。IP3R1は主に神経細胞に発現しており、特に[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]に豊富に存在する<ref><pubmed> 7945203 </pubmed></ref>。IP3R2は主に[[アストロサイト]]に豊富に発現している<ref><pubmed> 18463250 </pubmed></ref>。 | ||
==== リアノジン受容体 ==== | ==== リアノジン受容体 ==== | ||
細胞質Ca<sup>2+</sup>によって活性化される。また、[[一酸化窒素]]により活性化される機構も報告されている<ref name=kakizawa><pubmed> 22036948 </pubmed></ref>。約5000アミノ酸からなる巨大分子で、[[RyR1]]、[[RyR2]]、[[RyR3]]の3つのサブタイプがある。RyR1は骨格筋や小脳プルキンエ細胞、RyR2は[[心筋]]や脳、[[膵臓]]に、RyR3は[[平滑筋]]や脳などに優位に発現が見られる<ref><pubmed> 7876312 </pubmed></ref>。 | |||
===小胞体の細胞内カルシウムストアとしての意義=== | ===小胞体の細胞内カルシウムストアとしての意義=== | ||
細胞内カルシウムストアとしての小胞体機能の著名例として、骨格筋や心筋における[[興奮収縮連関]]が挙げられるが、中枢神経系においても多様な機能を担っている <ref><pubmed> 9697848 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15618481 </pubmed></ref>。疾患との関係に着目すると、[[脊髄小脳変性症15型]]（[[SCA15]]）ではIP3R1遺伝子に[[欠失]]や[[ミスセンス変異]]が見つかっている<ref><pubmed> 18579805 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 12828938 </pubmed></ref>。小胞体を細胞膜に近接させることでリアノジン受容体機能に関与する[[ジャンクトフィリン3]]については、[[ハンチントン病類縁疾患2型]]において当該遺伝子での[[トリプレット病|トリプレット]]伸長が報告されている<ref><pubmed> 11694876 </pubmed></ref>。 | 細胞内カルシウムストアとしての小胞体機能の著名例として、骨格筋や心筋における[[興奮収縮連関]]が挙げられるが、中枢神経系においても多様な機能を担っている <ref><pubmed> 9697848 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15618481 </pubmed></ref>。疾患との関係に着目すると、[[脊髄小脳変性症15型]]（[[SCA15]]）ではIP3R1遺伝子に[[欠失]]や[[ミスセンス変異]]が見つかっている<ref><pubmed> 18579805 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 12828938 </pubmed></ref>。小胞体を細胞膜に近接させることでリアノジン受容体機能に関与する[[ジャンクトフィリン3]]については、[[ハンチントン病類縁疾患2型]]において当該遺伝子での[[トリプレット病|トリプレット]]伸長が報告されている<ref><pubmed> 11694876 </pubmed></ref>。 | ||
また、一酸化窒素によって活性化されたRyR1を通じたCa<sup>2+</sup>放出が[[脳虚血]]時等の神経細胞死に関与することも示されている<ref name=kakizawa />。 | |||
==ミトコンドリア== | ==ミトコンドリア== | ||
[[ミトコンドリア]]は[[ATP]]合成などを担う[[細胞内小器官]] | [[ミトコンドリア]]は[[ATP]]合成などを担う[[細胞内小器官]]であるが、Ca<sup>2+</sup>の取り込みおよび放出機構を有しており、細胞内カルシウムストアとしても機能する。 | ||
=== | ===ミトコンドリアへのCa<sup>2+</sup>取り込み=== | ||
ミトコンドリアへのCa<sup>2+</sup>の取り込みを主に担っているのは、ミトコンドリア[[内膜]]上に存在する、[[ミトコンドリアカルシウムユニポーター]]（mitochondrial calcium uniporter; MCU）と呼ばれるCa<sup>2+</sup>チャネルである<ref><pubmed> 21685886 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21685888 </pubmed></ref>。ミトコンドリアカルシウムユニポーターは細胞質Ca<sup>2+</sup>濃度上昇に依存して開口し、ミトコンドリア[[マトリックス]]内外の大きな電位差に従い、細胞質からCa<sup>2+</sup>を流入させる。ミトコンドリアカルシウムユニポーターの開口を制御するタンパク質も近年報告されている<ref><pubmed> 23101630 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 24231807 </pubmed></ref>。 | |||
また、Ca<sup>2+</sup>トランスポーターとして[[Letm1]]が同定されている<ref><pubmed> 19797662 </pubmed></ref>。マトリックスへのCa<sup>2+</sup>取り込みと[[wikipedia:ja:プロトン|プロトン]]汲み出しを共役する[[Ca2+/H+アンチポーター|Ca<sup>2+</sup>/H<sup>+</sup>アンチポーター]]であると考えられる。 | |||
=== | ===ミトコンドリアからのCa<sup>2+</sup>放出=== | ||
ミトコンドリアからCa<sup>2+</sup>を放出する分子として、ミトコンドリア内膜に存在する[[Na+/Ca2+アンチポーター|Na<sup>+</sup>/Ca<sup>2+</sup>アンチポーター]]（Na<sup>+</sup>/Ca<sup>2+</sup> exchanger; NCLX）が挙げられる<ref><pubmed> 20018762 </pubmed></ref>。また、生理的条件下では開口しないものの、過剰なCa<sup>2+</sup>濃度上昇や[[アポトーシス誘発因子]][[Bax]]などによって開く、[[ミトコンドリア膜透過性遷移孔]]（mitochondrial permeability transition pore; mPTP）というチャネル状の構造体が存在する。開口するとミトコンドリア内膜および[[外膜]]の透過性が大きく亢進し、Ca<sup>2+</sup>を含むさまざまな物質が漏出する。 | |||
===ミトコンドリアの細胞内カルシウムストアとしての意義=== | ===ミトコンドリアの細胞内カルシウムストアとしての意義=== | ||
Ca<sup>2+</sup>の取り込みと放出を通じて、カルシウムウェーブやカルシウムオシレーションの形成に寄与している<ref><pubmed> 16415789 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 7566122 </pubmed></ref>。また、[[MPTP]]はCa<sup>2+</sup>とともに[[wj:シトクロムC|シトクロムC]]を放出させ、[[カスパーゼ]]経路を介した[[細胞死]]を引き起こす<ref><pubmed> 10393078 </pubmed></ref>。 | |||
ミトコンドリアは[[mitofusin2]]などの因子を介して、小胞体と近接して局在する<ref><pubmed> 19052620 </pubmed></ref> | ミトコンドリアは[[mitofusin2]]などの因子を介して、小胞体と近接して局在する<ref><pubmed> 19052620 </pubmed></ref>。これにより、小胞体から放出されたCa<sup>2+</sup>がミトコンドリアに効率的に取り込まれる<ref><pubmed> 9624056 </pubmed></ref>。このような小胞体とミトコンドリアの連関は、局所的なATP合成の活性化などを促す役割があると考えられる<ref><pubmed> 20655468 </pubmed></ref>。 | ||
==その他の細胞内カルシウムストア== | ==その他の細胞内カルシウムストア== | ||
ゴルジ体は内腔のCa<sup>2+</sup>濃度がmMオーダーとされる報告もあり、細胞内カルシウムストアとして働いている可能性がある<ref><pubmed> 8195154 </pubmed></ref>。イノシトール三リン酸依存的な経路を介してCa<sup>2+</sup>を放出すると考えられているが、さらなる研究が必要である<ref><pubmed> 9736609 </pubmed></ref>。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||