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{{box|test= オピオイド受容体（Opioid Receptor）とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。}} | |||
== 研究の歴史 == | == 研究の歴史 == | ||
[[モルヒネ]]を始めとする[[麻薬性鎮痛薬]] ([[narcotics]]) は微量で[[がん性疼痛]]のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（[[opiates]]）である<sup>3</sup>H-[[levorphanol]]が脳組織からの[[細胞膜]]に特異的に結合すること、その結合に[[立体異性体特異性]]が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体である[[ナロキソン]]により競合的に拮抗されることが報告され、「[[オピエート受容体]] ([[opiate receptor]])」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。 | |||
その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、[[メチオニンエンケファリン|メチオニン]]ならびに[[ロイシンエンケファリン]]が[[w:John Hughes (neuroscientist)|Hughes]]と[[w:Hans Kosterlitz|Kosterlitz]]らにより発見された<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。エンケファリン配列を有する[[生理活性ペプチド]]として[[βエンドルフィン]]などの[[オピオイドペプチド]]が発見されるに伴い <ref name=Roberts1977><pubmed>202948</pubmed></ref>、opiatesやエンドルフィン類を含めて[[オピオイド]]と総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。 | |||
== サブタイプ == | == サブタイプ == | ||
モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される(表1、表2) <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。 | |||
受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネ のmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。 | |||
1992年に米国とフランスの2つの研究グループがDORの発現クローニングに成功した<ref name=Evans1992><pubmed>1335167</pubmed></ref><ref name=Kieffer1992><pubmed>1334555</pubmed></ref>。この受容体は他の[[Gタンパク質共役型受容体]]と同様に細胞膜７回貫通型であった。その後、ホモロジーから MORとKOR のクローン化され、三者に約60%の相同性が見いだされた<ref name=Stevens2009><pubmed>19273128</pubmed></ref>。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N末端とC末端の相同性は低い<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。マウスと[[ヒト]]の両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。さらに1994年には[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL1]])がクローン化され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、1995年にはその内在性リガンド[[ノシセプチン]]/[[オーファニンFQ]]が単離された <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。 | |||
=== スプライス変異体 === | === スプライス変異体 === | ||
OPRM1遺伝子には現在までに、19 個のエキソンに基づく34 種類のMOR-1スプライス変異体の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見されたMOR-1スプライス変異体の大部分は，MOR-1 と同様に7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが， MOR-1スプライス変異体の中にはエキソン1 が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エキソン2 およびエキソン3 が欠損する、あるいは、エキソンの途中に停止コドンが存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまうMOR-1スプライス変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。 | OPRM1遺伝子には現在までに、19 個のエキソンに基づく34 種類のMOR-1スプライス変異体の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見されたMOR-1スプライス変異体の大部分は，MOR-1 と同様に7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが， MOR-1スプライス変異体の中にはエキソン1 が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エキソン2 およびエキソン3 が欠損する、あるいは、エキソンの途中に停止コドンが存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまうMOR-1スプライス変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。 | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
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! IUPHAR-推奨 名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド | ! IUPHAR-推奨 名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド | ||
|- | |- | ||
|μ, mu, MOP ||OP3 || β- | |μ, mu, MOP ||OP3 || β-エンドルフィン (not selective)<br>エンケファリンs (not selective)<br>エンドモルフィン-1<ref group="注釈" name=b>エンドモルフィン の生合成メカニズムは明らかにされていないため、内因性リガンドとしての認識は確立していない。</ref><br>エンドモルフィン-2<ref group="注釈" name=b /><br> | ||
|- | |- | ||
|δ, delta, DOP ||OP1 || | |δ, delta, DOP ||OP1 || エンケファリンs (not selective)<br>β-エンドルフィン (not selective) | ||
|- | |- | ||
|κ, kappa, KOP ||OP2 || | |κ, kappa, KOP ||OP2 || ダイノルフィン A<br>ダイノルフィン B<br>α-neoエンドルフィン | ||
|- | |- | ||
| ORL1, NOP || OP4 || | | ORL1, NOP || OP4 || ノシセプチン/オーファニンFQ (N/OFQ) | ||
|} | |} | ||
'''注釈:''' <references group="注釈" /> | '''注釈:''' <references group="注釈" /> | ||
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|- | |- | ||
! 内在性リガンド | ! 内在性リガンド | ||
|β- | |β-エンドルフィン<br>エンケファリンs ||エンケファリンs || ダイノルフィンs ||ノシセプチン/オーファニンFQ | ||
|- | |- | ||
! 作用薬 | ! 作用薬 | ||
| | | モルヒネ<br>DAMGO || DPDPE<br>Deltorphin || U50,488H<br>Enadoline || None | ||
|- | |- | ||
! 阻害薬 | ! 阻害薬 | ||
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|- | |- | ||
|} | |} | ||
Compound B: 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one; CTAP, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; DAMGO, [D-Ala2MePhe4,Gly(ol)5] | Compound B: 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one; CTAP, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; DAMGO, [D-Ala2MePhe4,Gly(ol)5]エンケファリン. | ||
== 立体構造 == | == 立体構造 == | ||
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====MOR-DORヘテロ二量体 ==== | ====MOR-DORヘテロ二量体 ==== | ||
このヘテロ二量体は、オピオイド受容体ヘテロ二量体の中でも、細胞レベル、動物レベルにおけるその薬理学的特性解析が最もよくなされ、報告されてきた。初期には、組織化学的解析を用いたMOR および DOR の細胞膜上での共局在や、共免疫沈降法、BRET アッセイによって、両者の相互作用が示唆されてきた<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref>。薬理学的特性として、ヘテロ二量体化することによって、低用量の DORおよびMORアゴニストの結合親和性や細胞内シグナルが増強することが見出された。さらに、内因性オピオイドペプチドである | このヘテロ二量体は、オピオイド受容体ヘテロ二量体の中でも、細胞レベル、動物レベルにおけるその薬理学的特性解析が最もよくなされ、報告されてきた。初期には、組織化学的解析を用いたMOR および DOR の細胞膜上での共局在や、共免疫沈降法、BRET アッセイによって、両者の相互作用が示唆されてきた<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref>。薬理学的特性として、ヘテロ二量体化することによって、低用量の DORおよびMORアゴニストの結合親和性や細胞内シグナルが増強することが見出された。さらに、内因性オピオイドペプチドである エンドモルフィン-1 の結合親和性も増加するなど<ref name=George2000><pubmed>10842167</pubmed></ref><ref name=Gomes2004><pubmed>15044695</pubmed></ref><ref name=Gomes2011><pubmed>21415307</pubmed></ref><ref name=Gomes2000><pubmed>11069979</pubmed></ref><ref name=Kabli2010><pubmed>20977461</pubmed></ref>、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特性を有することが示唆される。特に、Gαz との共役や、βアレスチンとの恒常的な会合の可能性、ERK1/2 の持続的な活性化など、非常に特徴的である<ref name=Fan2005><pubmed>16159882</pubmed></ref><ref name=Hasbi2007><pubmed>17941650</pubmed></ref><ref name=Rozenfeld2007><pubmed>17384143</pubmed></ref>。近年、特異的抗体により脳内の内因性 MOR-DORヘテロ二量体の発現が確認された。マウス脳内に広く発現分布することがわかっている<ref name=Gupta2010><pubmed>20647592</pubmed></ref>。MOR-DORヘテロ二量体特異的リガンドによる薬理作用として、MORと同様の鎮痛作用を示すが、副作用発現は少ない可能性が示唆されている<ref name=Gomes2013><pubmed>23818586</pubmed></ref>。その一方で、MOR-DORヘテロ二量体は、モルヒネなどの MOR アゴニストによる鎮痛耐性形成に関与することが知られている<ref name=Fujita2022><pubmed>36291680</pubmed></ref><ref name=Tiwari2020><pubmed>31815916</pubmed></ref>。 | ||
MOR/DORヘテロ多量体化の検出を行うため、redMOR/greenDORダブルノックイン（KI）マウスが作成・解析されている<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR遺伝子座に強化型緑色蛍光タンパク質（EGF）を導入したDOR-eGFP KIマウスや赤色蛍光mCherryタンパク質と融合したMOR-mCherryを導入したKIマウス系統が作製された<ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。変異マウスは、本来の受容体の代わりに、C末端にeGFPを融合した完全機能受容体（DOReGFP）を発現し、行動や薬物反応に目立った変化は見られなかった。 DOR-eGFP KIマウスでは DOR はDRG<ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref>、腸管神経細胞<ref name=Poole2011><pubmed>21699782</pubmed></ref>、そして海馬<ref name=Erbs2012><pubmed>22750239</pubmed></ref>に確認されている。前脳では、MORとDORは主に別々のニューロンで検出されているが、摂食行動や性行動、あるいは嫌悪刺激に対する知覚、および反応に関わる生存に不可欠な皮質下の神経では、共局在している<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR-eGFPは、基底状態では主に細胞膜に局在するが<ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>、MOR-mCherryの蛍光シグナルはニューロン内部で強く、細胞膜上ではむしろ弱い <ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。 | |||
====MOR-KOR ヘテロ二量体 ==== | ====MOR-KOR ヘテロ二量体 ==== | ||
| 168行目: | 165行目: | ||
標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | 標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。 | ||
== オピオイド受容体double, triple KOマウス == | === オピオイド受容体double, triple KOマウス === | ||
MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。 | MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。 | ||
MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。 | MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。 | ||
== | === 遺伝子多型 === | ||
オピオイドの感受性には大きな個人差があることはよく知られており、同じ投与量でも、良好な鎮痛効果が得られる患者もいれば十分な鎮痛効果が得られず悪心などの副作用を生じる患者も見られる。MOR遺伝子OPRM1の翻訳領域に存在するA118G多型 (rs1799971) の G アレルの保有者は、オピオイド感受性が低いことが報告されており、IVS3+A8449G 多型（rs9384179）の Gアレル保有者は、オピオイド感受性が高いことが報告されている<ref name=Fukuda2009><pubmed>19783098</pubmed></ref><ref name=Fukuda2010><pubmed>21174568</pubmed></ref><ref name=Yoshida2018><pubmed>30106264</pubmed></ref>。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||