脳科学辞典

オピオイド受容体

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藤田和歌子
順天堂大学　薬学部　薬物治療学分野
植田 弘師
一般財団法人生産開発科学研究所 疼痛研究室
DOI：10.14931/bsd.11084　原稿受付日：2025年4月30日　原稿完成日：2025年6月3日
担当編集委員:林 康紀（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）

英：opioid receptor　独：Opioidrezeptor　仏：récepteur opiacé

　オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。分子細胞生物学、構造生物学を用いたこれらの研究成果を組み合わせることにより、新しいオピオイド鎮痛薬として、Gタンパク質偏向性オピオイド受容体アゴニストが創出され、臨床適応された。また、受容体の動態解析から、多量体形成の可能性が示唆されることとなり、疼痛をはじめとする各種病態に対する 新規治療標的としてオピオイド受容体ヘテロ二量体の役割も注目されている。

研究の歴史

　モルヒネを始めとする麻薬性鎮痛薬 (narcotics) は微量でがん性疼痛のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（opiates）である3H-レボルファノールが脳組織からの細胞膜に特異的に結合すること、その結合に立体異性体特異性が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体であるナロキソンにより競合的に拮抗されることが報告され、「オピエート受容体 (opiate receptor)」の存在が認識されてきた[1][2]。

　その後脳内モルヒネ様物質の探索が試みられ、1975年には、メチオニンならびにロイシンエンケファリンがHughesとKosterlitzらにより発見された[3]。エンケファリン配列を有する生理活性ペプチドとしてβエンドルフィンなどのオピオイドペプチドが発見されるに伴い [4]、opiatesやエンドルフィン類を含めてオピオイドと総称され、その受容体も「オピオイド受容体」と呼ばれるようになった。

サブタイプ

　モルヒネやβエンドルフィンが主に結合するμ受容体、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的なδ受容体、エチルケトシクラゾシンやダイノルフィンに特異的なκ受容体の3つに分類される(表1, 2) [5]。

　受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネ のmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、ケトシクラゾシンとして知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され [5]、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられたマウスの輸精管組織 (vas deferens)に因んだ[6]。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを推奨している。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。

表1. オピオイド受容体の分類
IUPHAR-推奨 名称[注釈 1] 以前の命名 推定された内因性リガンド
μ, mu, MOP OP3 β-エンドルフィン (非選択的)
エンケファリン (非選択的)
エンドモルフィン-1[注釈 2]
エンドモルフィン-2[注釈 2]
δ, delta, DOP OP1 エンケファリン (not selective)
β-エンドルフィン (not selective)
κ, kappa, KOP OP2 ダイノルフィンA
ダイノルフィンB
α-ネオエンドルフィン
ORL1, NOP OP4 ノシセプチン/オーファニンFQ (N/OFQ)

注釈:

  1. ↑ オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。
  2. ↑ 2.0 2.1 エンドモルフィンの生合成メカニズムは明らかにされていないため、内因性リガンドとしての認識は確立していない。

　1992年に米国とフランスの2つの研究グループがDORの発現クローニングに成功した[7][8]。この受容体は他のGタンパク質共役型受容体と同様に細胞膜７回貫通型であった。その後、ホモロジーからMORとKORがクローン化され、三者に約60%の相同性が見いだされた[9]。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N末端とC末端の相同性は低い[10]。マウスとヒトの両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている[10]。さらに1994年にはopioid receptor-like 1 (ORL1)がクローン化され[11]、1995年にはその内在性リガンドノシセプチン/オーファニンFQが単離された [12][13]。

　OPRM1遺伝子には現在までに、19 個のエクソンに基づく34種類のスプライス変異体の存在が報告されている [14]。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが， 中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に停止コドンが存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである[14]。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている[15][16]。

　また薬理学的にはμ受容体がμ1、2、3、またδ受容体がδ1、2に細分されるとされてきたが、クローニングの結果からは、それぞれ単一遺伝子であることがわかっている。これらのサブタイプが生じる仕組みは未だ明らかにされていないが、選択的スプライシング、受容体二量体化、他の受容体／シグナル伝達分子との相互作用、これらの組み合わせなどが考えられる[17]。

表2. オピオイド受容体の遺伝子 文献[18]より
μ (mu) δ (delta) κ (kappa) NOP (ORL1)
遺伝子名 OPRM1 OPRD1 OPRK1 OPRL1
ヒト遺伝子座 6q24-q25 1p36.1-p34.3 8q11.2 20q13.33
UniProt P35372 P41143 P41145 P41146
mRNAサイズ (kb) 10-16 8-9 5-6 3-4
タンパク質サイズ (アミノ酸) 398 (齧歯類)
400 (ヒト)		 372 380 367 (齧歯類)
370 (ヒト)
内在性リガンド β-エンドルフィン
エンケファリン		 エンケファリン ダイノルフィン ノシセプチン/オーファニンFQ
作用薬 モルヒネ
DAMGO		 DPDPE
デルトルフィン		 U50,488H
エナドリン		 なし
阻害薬 ナロキソン
CTAP		 ナロキソン
ナロトリンドール		 ナロキソン
Nor-BNI		 Compound B

Compound B: 1-[3R, 4R)-1-cycloctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidzol-2one
CTAP, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2
DAMGO, [D-Ala2MePhe4,Gly(ol)5]エンケファリン.

立体構造

　Gsおよび Giタンパク質との相互作用様式やシグナル伝達の構造的基盤が、X線結晶構造解析[19]やクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）[20][21]による解析によって明らかにされた。DAMGO を用いた研究から、MOR-Gi複合体形成は、膜貫通受容体の6番目のヘリックスと、Giタンパク質のαサブユニットα５へリックスとの間の相互作用で特徴付られると報告された[22]。さらに、内因性オピオイドペプチドを用いた研究から、βエンドルフィンおよびエンドモルフィン結合MOR、デルトルフィン結合DOR、ダイノルフィン結合KOR、ノシセプチン結合NORを含む5つのオピオイド受容体-Gi複合体の構造も明らかにされている [23]。δ受容体の結晶構造解析では、Gi機能に連関する領域とβ-アレスチン活性に連関する領域が明らかにされ、Giを特異的に活性化するバイアスドアゴニストによる構造変化が明らかにされた [24]。

 
図. シナプス後オピオイド受容体シグナル伝達の概要
アゴニスト刺激は、オピオイド受容体（MOR、KOR、DOR、NOR）とヘテロ三量体Gi/oタンパク質との共役を導き、Gタンパク質の活性化とGiαおよびGβγサブユニットの解離を引き起こし、これらがそれぞれ別のエフェクター分子を活性化する。Gβγ複合体はCa2+チャネルの阻害とK+チャネルの活性化を担う。一方、Giαはアデニル酸シクラーゼ活性を阻害する。その後、受容体はGRKやPKCなどのキナーゼによってリン酸化され、脱感作、βアレスチンのリクルートメント、そしてこれらの受容体の内在化が起こる。この時点で、受容体は分解されるか、細胞膜へリサイクルされる。 βアレスチン依存性エンドソームは、様々なエフェクター分子にもシグナルを伝達する。GRK：G タンパク質結合受容体キナーゼ、PKC：プロテインキナーゼC、 MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、P：リン酸化。文献[25]から改変

シグナル伝達

　Neuroblastoma x glioma hybrid NG108-15細胞におけるDORを介したcyclic AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた[26]。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMPの産生が抑制されることになる。さらにはK+チャネルの開口促進やCa2+チャネルの開口抑制を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。

　精製MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された[27][28]。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体がCキナーゼやGタンパク質共役型受容体キナーゼ（G-protein-coupled receptor kinase; GRK)によりリン酸化を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。

　さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身によりc-Src、Akt、ERKなどのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（図）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、Gタンパク質偏向性アゴニストが副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（バイアスドアゴニスト仮説）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である[29][30][25][31][32][33][34][35]。

各受容体サブタイプの特徴

　過去 20 年間で、薬理学的ツールの改良と遺伝学的アプローチの発展により、オピオイドの細胞応答における、各オピオイド受容体の役割が明らかになった [36][37][38][39][40]。

μオピオイド受容体

　MORはモルヒネの鎮痛作用に最も関連がある受容体であるが、内因性オピオイドペプチドでは、エンケファリンやβエンドルフィンに対して高親和性を有する。一方、ダイノルフィンに対しては低親和性である。

発現

　中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や侵害受容線維であるC線維終末部に局在する。リガンドの結合による膜電位依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。中脳水道周囲灰白質、青斑核、延髄吻側腹内側部にも高濃度で存在する [41]。一方、Tリンパ球などの免疫系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。

生理作用

　MORの活性化は激しい痛みを強力に抑制することから、術後および癌性疼痛管理の主なターゲットとされている [42]。オピオイド性の鎮痛薬の多くはMORに対して強く結合するものである。また、MORは報酬処理でも中心的な役割を果たし[43]、依存性行動における主な要因となるなど、臨床的に有用なオピオイドと乱用されるオピオイドの鎮痛特性と依存性の両方を媒介すると考えられている。受容体の中でもさらに鎮痛や多幸感などに関与するμ1受容体と呼吸抑制や掻痒感、鎮静、依存性形成などに関与するμ2受容体が存在するが、分子生物学的な説明はついていない。μ3受容体というものも報告されているが [44]、その機能はよく分かっていない。

細胞内動態

　受容体の輸送と調節については、リガンド依存性の特徴を表す。すなわち、モルヒネは受容体の内在化を促進しないが、ペプチド性 MORアゴニストDAMGO は強力な内在化を引き起こす [45]。すなわち、内在化された受容体は、細胞膜にリサイクルされることで、応答性を維持していると考えられている。MOR関連末梢性鎮痛評価においてモルヒネの繰り返し投与による脱感作はプロテインキナーゼC (PKC)阻害剤で解除されるが、DAMGOは脱感作を示さない [46]。モルヒネに結合した受容体は、内在化されずにシグナル伝達が持続・変容し、耐性形成を生じさせると考えられている[47]。

遺伝子欠損マウス

　いくつかのグループからエクソン1, あるいは エクソン2や3を標的として遺伝子欠損マウスが作製された[48][49]。MOR-KOマウスは、モルヒネやその他のμ特異的オピオイドリガンドの作用（鎮痛作用、報酬作用、耐性など）が減少または消失することからMORはモルヒネの鎮痛作用やその他の作用に不可欠であることが実証されている[48][50]。一次求心性Nav1.8陽性ニューロンにおいて特異的にMORを欠損させたコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを用いた解析では[51]、モルヒネの炎症性疼痛に対する鎮痛効果は末梢性 MORを介することが証明されている。

　条件づけ場所嗜好性または自己投与パラダイムにおける解析では、アルコール、Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）、およびニコチンの報酬効果が抑制されることから、MORは依存症・離脱症状の発症に関与することが報告されている[52][53]。

　マクロファージの貪食やTNF-αの分泌への関与が示唆されているが[50]、脾臓および胸腺細胞数の減少、およびマイトジェン誘導性増殖作用への関与は認められていない。

δオピオイド受容体

　エンケファリンに対して強い親和性を持つ受容体として発見されたものであり、中枢神経系に広く分布している。海馬や扁桃体などの皮質領域と辺縁系構造、および基底核と視床下部で発現している [36][54][55][56][57]。

生理作用

　抗不安作用、抗うつ作用、身体・精神依存、あるいは、MORより作用が弱いが鎮痛にも関与している事が知られている。DOR作動薬の作用は拮抗薬7-ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)により遮断されるδ1型と拮抗薬ナルトリンドール(NTB)によって拮抗されるδ2型の二つに分けられるとする報告はあるが[58][59]、分子生物学的な説明はなされていない。

細胞内局在

　細胞内局在については、細胞膜に加えて細胞内部位にも存在するとの議論がある[60][61][62][63]。いくつかの報告では、慢性的なモルヒネ処置によってラット脊髄後角の細胞表面のDORの発現が増加することが示されており[64]、この効果は MOR受容体の活性に依存し、MOR阻害により遮断される [64]。また、MORと同様に、DORリガンドによる刺激後、DORのリン酸化およびβアレスチンのリクルートによって脱感作される[25][65][66]。DORのリン酸化のうち、C末端リン酸化がオピオイド受容体の調節に重要であることが示されている。DORでは、Ser363残基が重要なリン酸化部位である [67][68]。Gタンパク質結合受容体キナーゼ2 (GRK2) によって媒介されるこのリン酸化は、脱感作の初期イベントになる[68][69]。

　他のアミノ酸残基も DOR の調節に関与しており、例えば、Thr353 は [D-Ala2,D-Leu5]-エンケファリン (DADLE) を介したDORのダウンレギュレーションに重要であることがわかっている。また、Leu245と Leu246を削除することにより、アゴニスト結合DORのリソソームへの輸送が遅延することから、これらは、リソソーム標的化モチーフとして機能していると考えられている [70][71][72]。

細胞内シグナル伝達

　DOR の活性化により Gi/Go活性化、cAMP生成の抑制、ERKなどのシグナル伝達キナーゼの活性化、電位依存性Ca2+チャネルの抑制、内向き整流性K+チャネルの開口などが生じる[73][74][75][69][76][77]。その後、受容体C末端側のリン酸化とβアレスチンのリクルートを経て[78][79]、DORはMORと同様に内在化し、リサイクルまたはリソソームで分解される[80][81]。

遺伝子欠損マウス

　マウスDOR-1のエクソン2を欠損させた変異マウスでは、3H-[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン（3H-DPDPE）および3H-[D-Ala2,D-Glu4]デルトルフィン（3H-デルトルフィン-2）への結合が完全に消失することから、DOR-1がδ1およびδ2受容体サブタイプの両方をコードしていることが示されている [82]。モルヒネの反復投与後に形成される感作が増強する。その一方で、モルヒネの運動作用に対する耐性形成は低下し、モルヒネの条件づけ報酬効果が大幅に減少することも示された[83]。炎症性疼痛に対する感受性の増加を示し、DORが炎症性疼痛経路の調節に役割を果たしていることが示唆されている。完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏は、DOR KOマウスにおいて機械的異痛症および温熱性痛覚過敏のいずれも増強する。さらに、δ選択的作動薬SNC80による抗痛覚過敏作用は、DOR KOマウスで消失する。一方、KOR KOでは機械的異痛症の増強は認められるが、温熱性痛覚過敏は影響を受けず、MOR KOではいずれも影響を受けないことが報告されている[84]。

　その他、DORは報酬、依存、さらには低酸素性虚血性脳損傷に対する神経保護など、様々なプロセスに関与する [83][85]。DOR KOや、内因性リガンドであるプロエンケファリンAの機能遺伝子欠損マウスでは、モルヒネ鎮痛耐性を発現しない。その一方、モルヒネ鎮痛耐性を欠くNMDA型グルタミン酸受容体欠損近交系マウス129S6系統は、ナルトレキソン拮抗薬誘発性オピオイド離脱症状を呈する [83][85]。

κオピオイド受容体

　ダイノルフィンに高親和性を示すオピオイド受容体である。

発現

　主に中枢神経系に存在し、さまざまな末梢組織にも発現する。中枢神経系では、主に痛みの伝達処理、感情の調節を担っており、扁桃体、視床下部、腹側被蓋野などの報酬経路に関与している。脊髄では、熱痛覚と化学的内臓痛の調節と媒介を担う領域に発現する[86]。

生理作用

　活性化により、鎮痛や鎮咳、幻覚、せん妄、胃腸活動、ショック、体温調節、食欲、心血管系の変化、利尿、精神機能障害など多岐にわたる作用が知られる[87]。快楽の恒常性 (hedonic homeostasis)の調節においてはMORと拮抗し、不快および精神異常作用を誘導する点が特徴である。そのため、KORを遮断することにより、ストレス反応と抑うつ状態が軽減される[44][88]。拮抗薬は、うつ病、不安、薬物乱用状態など、多くの神経精神疾患に対する有用性が期待されている[86]。また、作動薬であるナルフラフィンは、KORの活性化によって掻痒抑制効果があることが明らかにされており[89]、透析・慢性肝疾患の掻痒治療薬・鎮痒薬として使用されている[90][91][89]。加えて、ペンタゾシンやブプレノルフィンなどの麻薬拮抗性鎮痛薬は、このKORに対して親和性を有するものが多い。

細胞内動態

　細胞内動態として、リン酸化、脱感作、内在化されるという過程はMORやDORの調節と共通する特徴を有する。KORは、アゴニスト依存性の内在化を示す。すなわち、U50,488 およびダイノルフィンA (1-17) によってリン酸化、脱感作、内部化されるが、エトルフィンやレボルファノールなどではリン酸化、脱感作、内在化されない [92]。さらに、こうしたアゴニスト誘導性の内在化については、細胞株、受容体種を含む実験条件に依存することが議論されている。例えば、KOR を発現するCHO細胞では、選択的アゴニスト U50,488 およびU69,593は強力な受容体内在化を引き起こさないが [93]、AtT20細胞およびHEK293細胞では、同じリガンドがGFP融合KOR受容体タンパク質の強力な内在化を誘導する[94][95][96]。

　内因性ペプチドであるダイノルフィンA（1-17）は、MORおよびDORと比較して、KORに対する選択性が最も高い [86]。ダイノルフィンによって活性化されると、KORはMOR や DOR と同様にGタンパク質αi/oサブユニットに結合し、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害、K+コンダクタンスの増加、Ca2+コンダクタンスの減少など、細胞内で一連のシグナル伝達イベントを生じさせる。また、ERK1/2、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）などの下流シグナル伝達経路も活性化する [86]。

遺伝子欠損マウス

　化学的内臓痛に対する感受性が上昇することから、KORが疼痛知覚の調節に役割を果たしていることが示唆されている [97]。しかし、KOR-KOマウスでは他のオピオイド系構成要素の発現は変化せず、モルヒネの鎮痛作用や報酬作用への影響を示さないが、モルヒネ離脱症状の発現は抑制された [97]。一方、完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏については、機械的アロディニアの増強は認められるが、熱的痛覚過敏は影響を受けない [84]。

　高脂肪食によるエネルギー消費量の減少、および、体重増加、糖代謝異常の出現に抵抗性を示すことが報告されている [98]。ドパミンニューロン上のKORを欠損したcKOマウス（DAT(Cre/wt)/KOR(loxp/loxp)は、KOR作動薬U69,593による条件づけ場所嫌悪（CPA）を示すことから腹側被蓋野（ventral tegmental area, VTA） DAニューロン上のKORが嫌悪行動の媒介に必要であると考えられている[99]。

　胸腺細胞密度およびCD4(+)細胞比の減少や未熟CD4(+)CD8(+)リンパ球の増加が観察される[100]。さらに、野生型マウスと比較して、KOR-/-動物は、抗原特異的な総免疫グロブリン、IgM、IgG1、およびIgG2a抗体のレベルが有意に高い[100]。

ノシセプチン受容体

　上記の3つの受容体サブタイプと類似の構造を有するもののリガンドが不明な、いわゆるオーファン受容体であったが、内在性リガンドの探索の結果、脳から発見されたノシセプチンの受容体として理解されるようになった。NORは古典的なオピオイドリガンドとは結合せず、逆にノシセプチンはMOR, DOR, KORには結合しない。さらに、NORを介した作用はモルヒネの鎮痛作用に拮抗することも報告されている。このような事実からNOR-リガンドシステムは、古典的なオピオイド受容体とは異なる独立したサブタイプとして分類されている[101]。

細胞内シグナル

　NORは活性化されると他のオピオイド受容体同様、cAMPの産生を阻害し、電位依存性Ca2+チャネルを閉じ、内向き整流性K+チャネルを開く[102][103][104][105]。NORの活性化は神経の興奮性を抑制し、神経伝達物質(ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、グルタミン酸など)の放出を減少させるという報告がある [106]。

内因性作用

　ノシセプチンを末梢皮下や脊髄くも膜下腔に投与したとき、低用量では疼痛過敏を高用量では鎮痛方向の作用を示しいずれもNORのノックアウト(KO)マウスにおいて遮断される[107]. NOR-KOマウスは繰り返しモルヒネ投与による鎮痛耐性や身体的依存形成を有意に抑制すること[108]からノシセプチンはNMDA型グルタミン酸受容体を介した機構[109]と同様なアンチオピオイド機構を担っている可能性がある。

薬理作用

　一方、NOR作動薬の疼痛伝達に対する効果は、作用部位（脊髄上部、脊髄、末梢）と使用される動物モデルに応じて、疼痛促進効果から鎮痛効果まで多岐にわたる[110][106]。NOR作動薬はマウスおよびラットの脳室内に投与すると疼痛促進作用を示し、その作用は延髄前部腹内側部のOFF細胞に存在するNORを介した作用であると考えられている。NOR作動薬を脊髄内に注射すると、強力な鎮痛効果を示すが、脊髄において興奮性グルタミン酸作動性疼痛伝達を阻害することによると考えられている。

オピオイド受容体ヘテロマー

　細胞レベルにおいてオピオイド受容体間での相互作用を示した研究から、ヘテロ二量体として MOR、DOR、KOR、そして NOR から構成されるヘテロ二量体が報告されている[111][112][113]。

DOR-KORヘテロ二量体

　最初期に報告されたのは DOR-KOR ヘテロ二量体である。両者の相互作用は、標識された受容体を導入した細胞における共免疫沈降法や生物発光共鳴エネルギー移動アッセイ（BRET）によって解析された。両受容体が発現する細胞特異的に、相互作用が確認されている[114][115]。加えて、DOR-KORヘテロ二量体発現細胞では、DOR や KORに対するアゴニスト単独の結合親和性は低下する。一方で、それぞれの受容体へのリガンドを組み合わせて作用させると、結合親和性や細胞内シグナルが増加する。すなわち、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特徴を有することが示唆された[114]。

MOR-DORヘテロ二量体

　このヘテロ二量体は、オピオイド受容体ヘテロ二量体の中でも、細胞レベル、動物レベルにおけるその薬理学的特性解析が最もよくなされ、報告されてきた。初期には、組織化学的解析を用いたMOR および DOR の細胞膜上での共局在や、共免疫沈降法、BRETアッセイによって、両者の相互作用が示唆されてきた[111][112]。薬理学的特性として、ヘテロ二量体化することによって、低用量のDORおよびMORアゴニストの結合親和性や細胞内シグナルが増強することが見出された。さらに、内因性オピオイドペプチドである エンドモルフィン-1 の結合親和性も増加するなど[116][117][118][119][120]、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特性を有することが示唆される。特に、Gαzとの共役や、βアレスチンとの恒常的な会合の可能性、ERK1/2 の持続的な活性化など、非常に特徴的である[121][122][123]。近年、特異的抗体により脳内の内因性 MOR-DORヘテロ二量体の発現が確認された。マウス脳内に広く発現分布することがわかっている[124]。MOR-DORヘテロ二量体特異的リガンドによる薬理作用として、MORと同様の鎮痛作用を示すが、副作用発現は少ない可能性が示唆されている[125]。その一方で、MOR-DORヘテロ二量体は、モルヒネなどの MORアゴニストによる鎮痛耐性形成に関与することが知られている[126][127]。

　MOR/DORヘテロ多量体化の検出を行うため、redMOR/greenDORダブルノックイン（KI）マウスが作成・解析されている[128]。DOR遺伝子座に強化型緑色蛍光タンパク質（eGFP）を導入したDOR-eGFP KIマウスや赤色蛍光mCherryタンパク質と融合したMOR-mCherryを導入したKIマウス系統が作製された[129]。変異マウスは、本来の受容体の代わりに、C末端にeGFPを融合した完全機能受容体（DOR-eGFP）を発現し、行動や薬物反応に目立った変化は見られなかった。 DOR-eGFP KIマウスでは DOR はDRG[62]、腸管神経細胞[130]、そして海馬[131]に確認されている。前脳では、MORとDORは主に別々のニューロンで検出されているが、摂食行動や性行動、あるいは嫌悪刺激に対する知覚、および反応に関わる生存に不可欠な皮質下の神経では、共局在している[128]。DOR-eGFPは、基底状態では主に細胞膜に局在するが[132][129]、MOR-mCherryの蛍光シグナルはニューロン内部で強く、細胞膜上ではむしろ弱い [132][129]。

MOR-KORヘテロ二量体

　上記の他の二量体と同様に、共免疫沈降法やBRET アッセイによって両受容体のヘテロ二量体形成が示唆されている[133][134]。その一方で、MOR-KOR は二量体化を示さないとする報告もあり、その生体内での発現については、議論の渦中である[114]。発現するとの報告から、MOR-KOR ヘテロ二量体の形成量は性周期と関連すると考えられている[133]。またMOR アゴニストに対してユニークな薬理学的特性を示し、ヘテロ二量体発現細胞では、ホモ二量体発現細胞よりも MOR アゴニストの親和性が低下するが、KOR アゴニストのそれらは変わらない[134]。ヘテロ二量体の薬理学的性質は、KOR 様の性質が維持されていると考えられている。

MOR-NORヘテロ二量体

　標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORはMORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている[135][136]。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている[136]。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された[137]。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする[136]。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でノシセプチンの作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている[137]。

Double, triple KOマウス

　MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Δ9-テトラヒドロカンナビノールによる低体温作用が減弱し、また、慢性投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件づけ場所嗜好性パラダイムによるΔ9-テトラヒドロカンナビノールの報酬効果の解析では、報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている[138]。なお　MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、Δ9-テトラヒドロカンナビノールの急性作用、身体依存は変化しない。

　MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている [139]。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのレストレスレッグス症候群と同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている [139]。

遺伝子多型

　オピオイドの感受性には大きな個人差があることはよく知られており、同じ投与量でも、良好な鎮痛効果が得られる患者もいれば十分な鎮痛効果が得られず悪心などの副作用を生じる患者も見られる。MOR遺伝子OPRM1の翻訳領域に存在するA118G多型 (rs1799971) の G アレルの保有者は、オピオイド感受性が低いことが報告されており、IVS3+A8449G 多型（rs9384179）の Gアレル保有者は、オピオイド感受性が高いことが報告されている[140][141][142]。

関連項目

参考文献

  1. ↑ Goldstein, A., Lowney, L.I., & Pal, B.K. (1971).
    Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 68(8), 1742-7. [PubMed:5288759] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Pert, C.B., & Snyder, S.H. (1973).
    Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science (New York, N.Y.), 179(4077), 1011-4. [PubMed:4687585] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Hughes, J., Smith, T.W., Kosterlitz, H.W., Fothergill, L.A., Morgan, B.A., & Morris, H.R. (1975).
    Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature, 258(5536), 577-80. [PubMed:1207728] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Roberts, J.L., & Herbert, E. (1977).
    Characterization of a common precursor to corticotropin and beta-lipotropin: identification of beta-lipotropin peptides and their arrangement relative to corticotropin in the precursor synthesized in a cell-free system. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(12), 5300-4. [PubMed:202948] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 5.0 5.1 Herz, A. (1983).
    Multiple opiate receptors and their functional significance. Journal of neural transmission. Supplementum, 18, 227-33. [PubMed:6135743] [WorldCat]
  6. ↑ Lord, J.A., Waterfield, A.A., Hughes, J., & Kosterlitz, H.W. (1977).
    Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. Nature, 267(5611), 495-9. [PubMed:195217] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Evans, C.J., Keith, D.E., Morrison, H., Magendzo, K., & Edwards, R.H. (1992).
    Cloning of a delta opioid receptor by functional expression. Science (New York, N.Y.), 258(5090), 1952-5. [PubMed:1335167] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Kieffer, B.L., Befort, K., Gaveriaux-Ruff, C., & Hirth, C.G. (1992).
    The delta-opioid receptor: isolation of a cDNA by expression cloning and pharmacological characterization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 89(24), 12048-52. [PubMed:1334555] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Stevens, C.W. (2009).
    The evolution of vertebrate opioid receptors. Frontiers in bioscience (Landmark edition), 14(4), 1247-69. [PubMed:19273128] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ 10.0 10.1 Kieffer, B.L. (1995).
    Recent advances in molecular recognition and signal transduction of active peptides: receptors for opioid peptides. Cellular and molecular neurobiology, 15(6), 615-35. [PubMed:8719033] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Mollereau, C., Parmentier, M., Mailleux, P., Butour, J.L., Moisand, C., Chalon, P., ..., & Meunier, J.C. (1994).
    ORL1, a novel member of the opioid receptor family. Cloning, functional expression and localization. FEBS letters, 341(1), 33-8. [PubMed:8137918] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Meunier, J.C., Mollereau, C., Toll, L., Suaudeau, C., Moisand, C., Alvinerie, P., ..., & Monsarrat, B. (1995).
    Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. Nature, 377(6549), 532-5. [PubMed:7566152] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Reinscheid, R.K., Nothacker, H.P., Bourson, A., Ardati, A., Henningsen, R.A., Bunzow, J.R., ..., & Civelli, O. (1995).
    Orphanin FQ: a neuropeptide that activates an opioidlike G protein-coupled receptor. Science (New York, N.Y.), 270(5237), 792-4. [PubMed:7481766] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ 14.0 14.1 Pasternak, G.W., & Pan, Y.X. (2013).
    Mu opioids and their receptors: evolution of a concept. Pharmacological reviews, 65(4), 1257-317. [PubMed:24076545] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Mizoguchi, H., Watanabe, C., Higashiya, T., Takeda, S., Moriyama, K., Aoki, Y., ..., & Sakurada, S. (2013).
    Distinct physiological role of amidino-TAPA-sensitive and DAMGO-insensitive μ-opioid receptor splice variants in the mouse spinal cord. European journal of pharmacology, 711(1-3), 80-6. [PubMed:23623932] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Mizoguchi, H., Watanabe, C., Higashiya, T., Takeda, S., Moriyama, K., Yonezawa, A., ..., & Sakurada, S. (2011).
    Involvement of mouse μ-opioid receptor splice variants in the spinal antinociception induced by the dermorphin tetrapeptide analog amidino-TAPA. European journal of pharmacology, 651(1-3), 66-72. [PubMed:21047509] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Dietis, N., Rowbotham, D.J., & Lambert, D.G. (2011).
    Opioid receptor subtypes: fact or artifact? British journal of anaesthesia, 107(1), 8-18. [PubMed:21613279] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ S.B. McMahon, M. Koltzenburg, I. Tracey, D. Turk. (2013).
    Wall & Melzack's Textbook of Pain, Elsevier
  19. ↑ Rasmussen, S.G., DeVree, B.T., Zou, Y., Kruse, A.C., Chung, K.Y., Kobilka, T.S., ..., & Kobilka, B.K. (2011).
    Crystal structure of the β2 adrenergic receptor-Gs protein complex. Nature, 477(7366), 549-55. [PubMed:21772288] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ Liang, Y.L., Khoshouei, M., Radjainia, M., Zhang, Y., Glukhova, A., Tarrasch, J., ..., & Sexton, P.M. (2017).
    Phase-plate cryo-EM structure of a class B GPCR-G-protein complex. Nature, 546(7656), 118-123. [PubMed:28437792] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ Zhang, Y., Sun, B., Feng, D., Hu, H., Chu, M., Qu, Q., ..., & Skiniotis, G. (2017).
    Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein. Nature, 546(7657), 248-253. [PubMed:28538729] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Koehl, A., Hu, H., Maeda, S., Zhang, Y., Qu, Q., Paggi, J.M., ..., & Kobilka, B.K. (2018).
    Structure of the µ-opioid receptor-Gi protein complex. Nature, 558(7711), 547-552. [PubMed:29899455] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  23. ↑ Wang, Y., Zhuang, Y., DiBerto, J.F., Zhou, X.E., Schmitz, G.P., Yuan, Q., ..., & Xu, H.E. (2023).
    Structures of the entire human opioid receptor family. Cell, 186(2), 413-427.e17. [PubMed:36638794] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Cheng, L., Miao, Z., Liu, S., Li, Z., Fu, H., Xu, C., ..., & Ke, B. (2024).
    Cryo-EM structure of small-molecule agonist bound delta opioid receptor-Gi complex enables discovery of biased compound. Nature communications, 15(1), 8284. [PubMed:39333070] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ 25.0 25.1 25.2 Coutens, B., & Ingram, S.L. (2023).
    Key differences in regulation of opioid receptors localized to presynaptic terminals compared to somas: Relevance for novel therapeutics. Neuropharmacology, 226, 109408. [PubMed:36584882] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Law, P.Y., & Loh, H.H. (1993).
    delta-Opioid receptor activates cAMP phosphodiesterase activities in neuroblastoma x glioma NG108-15 hybrid cells. Molecular pharmacology, 43(5), 684-93. [PubMed:8388986] [WorldCat]
  27. ↑ Ueda, H., Harada, H., Nozaki, M., Katada, T., Ui, M., Satoh, M., & Takagi, H. (1988).
    Reconstitution of rat brain mu opioid receptors with purified guanine nucleotide-binding regulatory proteins, Gi and Go. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 85(18), 7013-7. [PubMed:2842801] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. ↑ Ueda, H., Misawa, H., Katada, T., Ui, M., Takagi, H., & Satoh, M. (1990).
    Functional reconstruction of purified Gi and Go with mu-opioid receptors in guinea pig striatal membranes pretreated with micromolar concentrations of N-ethylmaleimide. Journal of neurochemistry, 54(3), 841-8. [PubMed:2154551] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ Bruchas, M.R., & Chavkin, C. (2010).
    Kinase cascades and ligand-directed signaling at the kappa opioid receptor. Psychopharmacology, 210(2), 137-47. [PubMed:20401607] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  30. ↑ Che, T., & Roth, B.L. (2023).
    Molecular basis of opioid receptor signaling. Cell, 186(24), 5203-5219. [PubMed:37995655] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  31. ↑ Ju, J., Li, Z., Liu, J., Peng, X., & Gao, F. (2025).
    Biased Opioid Receptor Agonists: Balancing Analgesic Efficacy and Side-Effect Profiles. International journal of molecular sciences, 26(5). [PubMed:40076488] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  32. ↑ Kelly, E., Conibear, A., & Henderson, G. (2023).
    Biased Agonism: Lessons from Studies of Opioid Receptor Agonists. Annual review of pharmacology and toxicology, 63, 491-515. [PubMed:36170657] [WorldCat] [DOI]
  33. ↑ Lefkowitz, R.J., & Shenoy, S.K. (2005).
    Transduction of receptor signals by beta-arrestins. Science (New York, N.Y.), 308(5721), 512-7. [PubMed:15845844] [WorldCat] [DOI]
  34. ↑ Martyn, J.A.J., Mao, J., & Bittner, E.A. (2019).
    Opioid Tolerance in Critical Illness. The New England journal of medicine, 380(4), 365-378. [PubMed:30673555] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  35. ↑ Shukla, A.K., Xiao, K., & Lefkowitz, R.J. (2011).
    Emerging paradigms of β-arrestin-dependent seven transmembrane receptor signaling. Trends in biochemical sciences, 36(9), 457-69. [PubMed:21764321] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  36. ↑ 36.0 36.1 Chu Sin Chung, P., & Kieffer, B.L. (2013).
    Delta opioid receptors in brain function and diseases. Pharmacology & therapeutics, 140(1), 112-20. [PubMed:23764370] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  37. ↑ Gavériaux-Ruff, C. (2013).
    Opiate-induced analgesia: contributions from mu, delta and kappa opioid receptors mouse mutants. Current pharmaceutical design, 19(42), 7373-81. [PubMed:23448470] [WorldCat] [DOI]
  38. ↑ Lutz, P.E., & Kieffer, B.L. (2013).
    Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends in neurosciences, 36(3), 195-206. [PubMed:23219016] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  39. ↑ Sauriyal, D.S., Jaggi, A.S., & Singh, N. (2011).
    Extending pharmacological spectrum of opioids beyond analgesia: multifunctional aspects in different pathophysiological states. Neuropeptides, 45(3), 175-88. [PubMed:21208657] [WorldCat] [DOI]
  40. ↑ Shippenberg, T.S., LeFevour, A., & Chefer, V.I. (2008).
    Targeting endogenous mu- and delta-opioid receptor systems for the treatment of drug addiction. CNS & neurological disorders drug targets, 7(5), 442-53. [PubMed:19128202] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  41. ↑ Valentino, R.J., & Volkow, N.D. (2018).
    Untangling the complexity of opioid receptor function. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 43(13), 2514-2520. [PubMed:30250308] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  42. ↑ Zöllner, C., & Stein, C. (2007).
    Opioids. Handbook of experimental pharmacology, (177), 31-63. [PubMed:17087119] [WorldCat] [DOI]
  43. ↑ Le Merrer, J., Becker, J.A., Befort, K., & Kieffer, B.L. (2009).
    Reward processing by the opioid system in the brain. Physiological reviews, 89(4), 1379-412. [PubMed:19789384] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  44. ↑ 44.0 44.1 Cadet, P., Mantione, K.J., & Stefano, G.B. (2003).
    Molecular identification and functional expression of mu 3, a novel alternatively spliced variant of the human mu opiate receptor gene. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 170(10), 5118-23. [PubMed:12734358] [WorldCat] [DOI]
  45. ↑ Finn, A.K., & Whistler, J.L. (2001).
    Endocytosis of the mu opioid receptor reduces tolerance and a cellular hallmark of opiate withdrawal. Neuron, 32(5), 829-39. [PubMed:11738029] [WorldCat] [DOI]
  46. ↑ Inoue, M., & Ueda, H. (2000).
    Protein kinase C-mediated acute tolerance to peripheral mu-opioid analgesia in the bradykinin-nociception test in mice. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 293(2), 662-9. [PubMed:10773042] [WorldCat]
  47. ↑ Ueda, H., Inoue, M., & Matsumoto, T. (2001).
    Protein kinase C-mediated inhibition of mu-opioid receptor internalization and its involvement in the development of acute tolerance to peripheral mu-agonist analgesia. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 21(9), 2967-73. [PubMed:11312280] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  48. ↑ 48.0 48.1 Loh, H.H., Liu, H.C., Cavalli, A., Yang, W., Chen, Y.F., & Wei, L.N. (1998).
    mu Opioid receptor knockout in mice: effects on ligand-induced analgesia and morphine lethality. Brain research. Molecular brain research, 54(2), 321-6. [PubMed:9555078] [WorldCat] [DOI]
  49. ↑ Sora, I., Takahashi, N., Funada, M., Ujike, H., Revay, R.S., Donovan, D.M., ..., & Uhl, G.R. (1997).
    Opiate receptor knockout mice define mu receptor roles in endogenous nociceptive responses and morphine-induced analgesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94(4), 1544-9. [PubMed:9037090] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  50. ↑ 50.0 50.1 Roy, S., Barke, R.A., & Loh, H.H. (1998).
    MU-opioid receptor-knockout mice: role of mu-opioid receptor in morphine mediated immune functions. Brain research. Molecular brain research, 61(1-2), 190-4. [PubMed:9795212] [WorldCat] [DOI]
  51. ↑ Weibel, R., Reiss, D., Karchewski, L., Gardon, O., Matifas, A., Filliol, D., ..., & Gaveriaux-Ruff, C. (2013).
    Mu opioid receptors on primary afferent nav1.8 neurons contribute to opiate-induced analgesia: insight from conditional knockout mice. PloS one, 8(9), e74706. [PubMed:24069332] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  52. ↑ Contet, C., Kieffer, B.L., & Befort, K. (2004).
    Mu opioid receptor: a gateway to drug addiction. Current opinion in neurobiology, 14(3), 370-8. [PubMed:15194118] [WorldCat] [DOI]
  53. ↑ Kieffer, B.L., & Gavériaux-Ruff, C. (2002).
    Exploring the opioid system by gene knockout. Progress in neurobiology, 66(5), 285-306. [PubMed:12015197] [WorldCat] [DOI]
  54. ↑ Peckys, D., & Landwehrmeyer, G.B. (1999).
    Expression of mu, kappa, and delta opioid receptor messenger RNA in the human CNS: a 33P in situ hybridization study. Neuroscience, 88(4), 1093-135. [PubMed:10336124] [WorldCat] [DOI]
  55. ↑ Peng, J., Sarkar, S., & Chang, S.L. (2012).
    Opioid receptor expression in human brain and peripheral tissues using absolute quantitative real-time RT-PCR. Drug and alcohol dependence, 124(3), 223-8. [PubMed:22356890] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  56. ↑ Simonin, F., Befort, K., Gavériaux-Ruff, C., Matthes, H., Nappey, V., Lannes, B., ..., & Kieffer, B. (1994).
    The human delta-opioid receptor: genomic organization, cDNA cloning, functional expression, and distribution in human brain. Molecular pharmacology, 46(6), 1015-21. [PubMed:7808419] [WorldCat]
  57. ↑ Smith, J.S., Zubieta, J.K., Price, J.C., Flesher, J.E., Madar, I., Lever, J.R., ..., & Frost, J.J. (1999).
    Quantification of delta-opioid receptors in human brain with N1'-([11C]methyl) naltrindole and positron emission tomography. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19(9), 956-66. [PubMed:10478647] [WorldCat] [DOI]
  58. ↑ Sofuoglu, M., Portoghese, P.S., & Takemori, A.E. (1993).
    7-Benzylidenenaltrexone (BNTX): a selective delta 1 opioid receptor antagonist in the mouse spinal cord. Life sciences, 52(8), 769-75. [PubMed:8383271] [WorldCat] [DOI]
  59. ↑ Thorat, S.N., & Hammond, D.L. (1997).
    Modulation of nociception by microinjection of delta-1 and delta-2 opioid receptor ligands in the ventromedial medulla of the rat. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 283(3), 1185-92. [PubMed:9399992] [WorldCat]
  60. ↑ Cahill, C.M., McClellan, K.A., Morinville, A., Hoffert, C., Hubatsch, D., O'Donnell, D., & Beaudet, A. (2001).
    Immunohistochemical distribution of delta opioid receptors in the rat central nervous system: evidence for somatodendritic labeling and antigen-specific cellular compartmentalization. The Journal of comparative neurology, 440(1), 65-84. [PubMed:11745608] [WorldCat] [DOI]
  61. ↑ Gendron, L., Lucido, A.L., Mennicken, F., O'Donnell, D., Vincent, J.P., Stroh, T., & Beaudet, A. (2006).
    Morphine and pain-related stimuli enhance cell surface availability of somatic delta-opioid receptors in rat dorsal root ganglia. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 26(3), 953-62. [PubMed:16421315] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  62. ↑ 62.0 62.1 Scherrer, G., Imamachi, N., Cao, Y.Q., Contet, C., Mennicken, F., O'Donnell, D., ..., & Basbaum, A.I. (2009).
    Dissociation of the opioid receptor mechanisms that control mechanical and heat pain. Cell, 137(6), 1148-59. [PubMed:19524516] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  63. ↑ Wang, H., & Pickel, V.M. (2001).
    Preferential cytoplasmic localization of delta-opioid receptors in rat striatal patches: comparison with plasmalemmal mu-opioid receptors. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 21(9), 3242-50. [PubMed:11312309] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  64. ↑ 64.0 64.1 Cahill, C.M., Morinville, A., Lee, M.C., Vincent, J.P., Collier, B., & Beaudet, A. (2001).
    Prolonged morphine treatment targets delta opioid receptors to neuronal plasma membranes and enhances delta-mediated antinociception. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 21(19), 7598-607. [PubMed:11567050] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  65. ↑ Hasbi, A., Polastron, J., Allouche, S., Stanasila, L., Massotte, D., & Jauzac, P. (1998).
    Desensitization of the delta-opioid receptor correlates with its phosphorylation in SK-N-BE cells: involvement of a G protein-coupled receptor kinase. Journal of neurochemistry, 70(5), 2129-38. [PubMed:9572300] [WorldCat] [DOI]
  66. ↑ Law, P.Y., Kouhen, O.M., Solberg, J., Wang, W., Erickson, L.J., & Loh, H.H. (2000).
    Deltorphin II-induced rapid desensitization of delta-opioid receptor requires both phosphorylation and internalization of the receptor. The Journal of biological chemistry, 275(41), 32057-65. [PubMed:10893226] [WorldCat] [DOI]
  67. ↑ Bradbury, F.A., Zelnik, J.C., & Traynor, J.R. (2009).
    G protein independent phosphorylation and internalization of the delta-opioid receptor. Journal of neurochemistry, 109(5), 1526-35. [PubMed:19344370] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  68. ↑ 68.0 68.1 Guo, J., Wu, Y., Zhang, W., Zhao, J., Devi, L.A., Pei, G., & Ma, L. (2000).
    Identification of G protein-coupled receptor kinase 2 phosphorylation sites responsible for agonist-stimulated delta-opioid receptor phosphorylation. Molecular pharmacology, 58(5), 1050-6. [PubMed:11040053] [WorldCat] [DOI]
  69. ↑ 69.0 69.1 Pei, G., Kieffer, B.L., Lefkowitz, R.J., & Freedman, N.J. (1995).
    Agonist-dependent phosphorylation of the mouse delta-opioid receptor: involvement of G protein-coupled receptor kinases but not protein kinase C. Molecular pharmacology, 48(2), 173-7. [PubMed:7651349] [WorldCat]
  70. ↑ Cvejic, S., Trapaidze, N., Cyr, C., & Devi, L.A. (1996).
    Thr353, located within the COOH-terminal tail of the delta opiate receptor, is involved in receptor down-regulation. The Journal of biological chemistry, 271(8), 4073-6. [PubMed:8626742] [WorldCat] [DOI]
  71. ↑ Trapaidze, N., Keith, D.E., Cvejic, S., Evans, C.J., & Devi, L.A. (1996).
    Sequestration of the delta opioid receptor. Role of the C terminus in agonist-mediated internalization. The Journal of biological chemistry, 271(46), 29279-85. [PubMed:8910588] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  72. ↑ Varga, E.V., Navratilova, E., Stropova, D., Jambrosic, J., Roeske, W.R., & Yamamura, H.I. (2004).
    Agonist-specific regulation of the delta-opioid receptor. Life sciences, 76(6), 599-612. [PubMed:15567186] [WorldCat] [DOI]
  73. ↑ Buzas, B., Rosenberger, J., & Cox, B.M. (1998).
    Ca2+/calmodulin-dependent transcriptional activation of delta-opioid receptor gene expression induced by membrane depolarization in NG108-15 cells. Journal of neurochemistry, 70(1), 105-12. [PubMed:9422352] [WorldCat] [DOI]
  74. ↑ Childers, S.R. (1991).
    Opioid receptor-coupled second messenger systems. Life sciences, 48(21), 1991-2003. [PubMed:1851914] [WorldCat] [DOI]
  75. ↑ Kovoor, A., Nappey, V., Kieffer, B.L., & Chavkin, C. (1997).
    Mu and delta opioid receptors are differentially desensitized by the coexpression of beta-adrenergic receptor kinase 2 and beta-arrestin 2 in xenopus oocytes. The Journal of biological chemistry, 272(44), 27605-11. [PubMed:9346897] [WorldCat] [DOI]
  76. ↑ Shahabi, N.A., Daaka, Y., McAllen, K., & Sharp, B.M. (1999).
    Delta opioid receptors expressed by stably transfected jurkat cells signal through the map kinase pathway in a ras-independent manner. Journal of neuroimmunology, 94(1-2), 48-57. [PubMed:10376935] [WorldCat] [DOI]
  77. ↑ Zhang, Z., Xin, S.M., Wu, G.X., Zhang, W.B., Ma, L., & Pei, G. (1999).
    Endogenous delta-opioid and ORL1 receptors couple to phosphorylation and activation of p38 MAPK in NG108-15 cells and this is regulated by protein kinase A and protein kinase C. Journal of neurochemistry, 73(4), 1502-9. [PubMed:10501195] [WorldCat] [DOI]
  78. ↑ Al-Hasani, R., & Bruchas, M.R. (2011).
    Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior. Anesthesiology, 115(6), 1363-81. [PubMed:22020140] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  79. ↑ Cen, B., Yu, Q., Guo, J., Wu, Y., Ling, K., Cheng, Z., ..., & Pei, G. (2001).
    Direct binding of beta-arrestins to two distinct intracellular domains of the delta opioid receptor. Journal of neurochemistry, 76(6), 1887-94. [PubMed:11259507] [WorldCat] [DOI]
  80. ↑ Ko, J.L., Arvidsson, U., Williams, F.G., Law, P.Y., Elde, R., & Loh, H.H. (1999).
    Visualization of time-dependent redistribution of delta-opioid receptors in neuronal cells during prolonged agonist exposure. Brain research. Molecular brain research, 69(2), 171-85. [PubMed:10366739] [WorldCat] [DOI]
  81. ↑ Tsao, P.I., & von Zastrow, M. (2000).
    Type-specific sorting of G protein-coupled receptors after endocytosis. The Journal of biological chemistry, 275(15), 11130-40. [PubMed:10753919] [WorldCat] [DOI]
  82. ↑ Zhu, Y., King, M.A., Schuller, A.G., Nitsche, J.F., Reidl, M., Elde, R.P., ..., & Pintar, J.E. (1999).
    Retention of supraspinal delta-like analgesia and loss of morphine tolerance in delta opioid receptor knockout mice. Neuron, 24(1), 243-52. [PubMed:10677041] [WorldCat] [DOI]
  83. ↑ 83.0 83.1 83.2 Chefer, V.I., & Shippenberg, T.S. (2009).
    Augmentation of morphine-induced sensitization but reduction in morphine tolerance and reward in delta-opioid receptor knockout mice. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 34(4), 887-98. [PubMed:18704097] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  84. ↑ 84.0 84.1 Gavériaux-Ruff, C., Karchewski, L.A., Hever, X., Matifas, A., & Kieffer, B.L. (2008).
    Inflammatory pain is enhanced in delta opioid receptor-knockout mice. The European journal of neuroscience, 27(10), 2558-67. [PubMed:18513322] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  85. ↑ 85.0 85.1 Nitsche, J.F., Schuller, A.G., King, M.A., Zengh, M., Pasternak, G.W., & Pintar, J.E. (2002).
    Genetic dissociation of opiate tolerance and physical dependence in delta-opioid receptor-1 and preproenkephalin knock-out mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 22(24), 10906-13. [PubMed:12486185] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  86. ↑ 86.0 86.1 86.2 86.3 Lobe, M.M.M., Verma, S., Patil, V.M., & Iyer, M.R. (2025).
    A review of kappa opioid receptor antagonists and their clinical trial landscape. European journal of medicinal chemistry, 287, 117205. [PubMed:39893986] [WorldCat] [DOI]
  87. ↑ Chavkin, C. (2011).
    The therapeutic potential of κ-opioids for treatment of pain and addiction. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 36(1), 369-70. [PubMed:21116263] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  88. ↑ Shippenberg, T.S. (2009).
    The dynorphin/kappa opioid receptor system: a new target for the treatment of addiction and affective disorders? Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 34(1), 247. [PubMed:19079072] [WorldCat] [DOI]
  89. ↑ 89.0 89.1 Wakasa, Y., Fujiwara, A., Umeuchi, H., Endoh, T., Okano, K., Tanaka, T., & Nagase, H. (2004).
    Inhibitory effects of TRK-820 on systemic skin scratching induced by morphine in rhesus monkeys. Life sciences, 75(24), 2947-57. [PubMed:15454345] [WorldCat] [DOI]
  90. ↑ El Daibani, A., Madasu, M.K., Al-Hasani, R., & Che, T. (2024).
    Limitations and potential of κOR biased agonists for pain and itch management. Neuropharmacology, 258, 110061. [PubMed:38960136] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  91. ↑ Kardon, A.P., Polgár, E., Hachisuka, J., Snyder, L.M., Cameron, D., Savage, S., ..., & Ross, S.E. (2014).
    Dynorphin acts as a neuromodulator to inhibit itch in the dorsal horn of the spinal cord. Neuron, 82(3), 573-86. [PubMed:24726382] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  92. ↑ Blake, A.D., Bot, G., Li, S., Freeman, J.C., & Reisine, T. (1997).
    Differential agonist regulation of the human kappa-opioid receptor. Journal of neurochemistry, 68(5), 1846-52. [PubMed:9109509] [WorldCat] [DOI]
  93. ↑ Zhang, F., Li, J., Li, J.G., & Liu-Chen, L.Y. (2002).
    (-)U50,488H [(trans)-3,4-dichloro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]benzeneacetamide] induces internalization and down-regulation of the human, but not the rat, kappa-opioid receptor: structural basis for the differential regulation. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 302(3), 1184-92. [PubMed:12183679] [WorldCat] [DOI]
  94. ↑ Bruchas, M.R., Macey, T.A., Lowe, J.D., & Chavkin, C. (2006).
    Kappa opioid receptor activation of p38 MAPK is GRK3- and arrestin-dependent in neurons and astrocytes. The Journal of biological chemistry, 281(26), 18081-9. [PubMed:16648139] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  95. ↑ McLaughlin, J.P., Myers, L.C., Zarek, P.E., Caron, M.G., Lefkowitz, R.J., Czyzyk, T.A., ..., & Chavkin, C. (2004).
    Prolonged kappa opioid receptor phosphorylation mediated by G-protein receptor kinase underlies sustained analgesic tolerance. The Journal of biological chemistry, 279(3), 1810-8. [PubMed:14597630] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  96. ↑ McLaughlin, J.P., Xu, M., Mackie, K., & Chavkin, C. (2003).
    Phosphorylation of a carboxyl-terminal serine within the kappa-opioid receptor produces desensitization and internalization. The Journal of biological chemistry, 278(36), 34631-40. [PubMed:12815037] [WorldCat] [DOI]
  97. ↑ 97.0 97.1 Simonin, F., Valverde, O., Smadja, C., Slowe, S., Kitchen, I., Dierich, A., ..., & Kieffer, B.L. (1998).
    Disruption of the kappa-opioid receptor gene in mice enhances sensitivity to chemical visceral pain, impairs pharmacological actions of the selective kappa-agonist U-50,488H and attenuates morphine withdrawal. The EMBO journal, 17(4), 886-97. [PubMed:9463367] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  98. ↑ Czyzyk, T.A., Nogueiras, R., Lockwood, J.F., McKinzie, J.H., Coskun, T., Pintar, J.E., ..., & Statnick, M.A. (2010).
    kappa-Opioid receptors control the metabolic response to a high-energy diet in mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 24(4), 1151-9. [PubMed:19917675] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  99. ↑ Chefer, V.I., Bäckman, C.M., Gigante, E.D., & Shippenberg, T.S. (2013).
    Kappa opioid receptors on dopaminergic neurons are necessary for kappa-mediated place aversion. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2623-31. [PubMed:23921954] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  100. ↑ 100.0 100.1 Gavériaux-Ruff, C., Simonin, F., Filliol, D., & Kieffer, B.L. (2003).
    Enhanced humoral response in kappa-opioid receptor knockout mice. Journal of neuroimmunology, 134(1-2), 72-81. [PubMed:12507774] [WorldCat] [DOI]
  101. ↑ Zaveri, N.T. (2016).
    Nociceptin Opioid Receptor (NOP) as a Therapeutic Target: Progress in Translation from Preclinical Research to Clinical Utility. Journal of medicinal chemistry, 59(15), 7011-28. [PubMed:26878436] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  102. ↑ Hawes, B.E., Graziano, M.P., & Lambert, D.G. (2000).
    Cellular actions of nociceptin: transduction mechanisms. Peptides, 21(7), 961-7. [PubMed:10998529] [WorldCat] [DOI]
  103. ↑ Knoflach, F., Reinscheid, R.K., Civelli, O., & Kemp, J.A. (1996).
    Modulation of voltage-gated calcium channels by orphanin FQ in freshly dissociated hippocampal neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 16(21), 6657-64. [PubMed:8824306] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  104. ↑ New, D.C., & Wong, Y.H. (2002).
    The ORL1 receptor: molecular pharmacology and signalling mechanisms. Neuro-Signals, 11(4), 197-212. [PubMed:12393946] [WorldCat] [DOI]
  105. ↑ Vaughan, C.W., & Christie, M.J. (1996).
    Increase by the ORL1 receptor (opioid receptor-like1) ligand, nociceptin, of inwardly rectifying K conductance in dorsal raphe nucleus neurones. British journal of pharmacology, 117(8), 1609-11. [PubMed:8732266] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  106. ↑ 106.0 106.1 Toll, L., Bruchas, M.R., Calo', G., Cox, B.M., & Zaveri, N.T. (2016).
    Nociceptin/Orphanin FQ Receptor Structure, Signaling, Ligands, Functions, and Interactions with Opioid Systems. Pharmacological reviews, 68(2), 419-57. [PubMed:26956246] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  107. ↑ Inoue, M., Shimohira, I., Yoshida, A., Zimmer, A., Takeshima, H., Sakurada, T., & Ueda, H. (1999).
    Dose-related opposite modulation by nociceptin/orphanin FQ of substance P nociception in the nociceptors and spinal cord. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 291(1), 308-13. [PubMed:10490918] [WorldCat]
  108. ↑ Ueda, H., Inoue, M., Takeshima, H., & Iwasawa, Y. (2000).
    Enhanced spinal nociceptin receptor expression develops morphine tolerance and dependence. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 20(20), 7640-7. [PubMed:11027224] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  109. ↑ Inoue, M., Mishina, M., & Ueda, H. (2003).
    Locus-specific rescue of GluRepsilon1 NMDA receptors in mutant mice identifies the brain regions important for morphine tolerance and dependence. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(16), 6529-36. [PubMed:12878694] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  110. ↑ Pola, P., Frezza, A., Gavioli, E.C., Calò, G., & Ruzza, C. (2024).
    Effects of Stress Exposure to Pain Perception in Pre-Clinical Studies: Focus on the Nociceptin/Orphanin FQ-NOP Receptor System. Brain sciences, 14(9). [PubMed:39335430] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  111. ↑ 111.0 111.1 Fujita, W., Gomes, I., & Devi, L.A. (2014).
    Revolution in GPCR signalling: opioid receptor heteromers as novel therapeutic targets: IUPHAR review 10. British journal of pharmacology, 171(18), 4155-76. [PubMed:24916280] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  112. ↑ 112.0 112.1 Fujita, W., Gomes, I., & Devi, L.A. (2015).
    Heteromers of μ-δ opioid receptors: new pharmacology and novel therapeutic possibilities. British journal of pharmacology, 172(2), 375-87. [PubMed:24571499] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  113. ↑ Gomes, I., Ayoub, M.A., Fujita, W., Jaeger, W.C., Pfleger, K.D., & Devi, L.A. (2016).
    G Protein-Coupled Receptor Heteromers. Annual review of pharmacology and toxicology, 56, 403-25. [PubMed:26514203] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  114. ↑ 114.0 114.1 114.2 Jordan, B.A., & Devi, L.A. (1999).
    G-protein-coupled receptor heterodimerization modulates receptor function. Nature, 399(6737), 697-700. [PubMed:10385123] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  115. ↑ Ramsay, D., Kellett, E., McVey, M., Rees, S., & Milligan, G. (2002).
    Homo- and hetero-oligomeric interactions between G-protein-coupled receptors in living cells monitored by two variants of bioluminescence resonance energy transfer (BRET): hetero-oligomers between receptor subtypes form more efficiently than between less closely related sequences. The Biochemical journal, 365(Pt 2), 429-40. [PubMed:11971762] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  116. ↑ George, S.R., Fan, T., Xie, Z., Tse, R., Tam, V., Varghese, G., & O'Dowd, B.F. (2000).
    Oligomerization of mu- and delta-opioid receptors. Generation of novel functional properties. The Journal of biological chemistry, 275(34), 26128-35. [PubMed:10842167] [WorldCat] [DOI]
  117. ↑ Gomes, I., Gupta, A., Filipovska, J., Szeto, H.H., Pintar, J.E., & Devi, L.A. (2004).
    A role for heterodimerization of mu and delta opiate receptors in enhancing morphine analgesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(14), 5135-9. [PubMed:15044695] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  118. ↑ Gomes, I., Ijzerman, A.P., Ye, K., Maillet, E.L., & Devi, L.A. (2011).
    G protein-coupled receptor heteromerization: a role in allosteric modulation of ligand binding. Molecular pharmacology, 79(6), 1044-52. [PubMed:21415307] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  119. ↑ Gomes, I., Jordan, B.A., Gupta, A., Trapaidze, N., Nagy, V., & Devi, L.A. (2000).
    Heterodimerization of mu and delta opioid receptors: A role in opiate synergy. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 20(22), RC110. [PubMed:11069979] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  120. ↑ Kabli, N., Martin, N., Fan, T., Nguyen, T., Hasbi, A., Balboni, G., ..., & George, S.R. (2010).
    Agonists at the δ-opioid receptor modify the binding of µ-receptor agonists to the µ-δ receptor hetero-oligomer. British journal of pharmacology, 161(5), 1122-36. [PubMed:20977461] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  121. ↑ Fan, T., Varghese, G., Nguyen, T., Tse, R., O'Dowd, B.F., & George, S.R. (2005).
    A role for the distal carboxyl tails in generating the novel pharmacology and G protein activation profile of mu and delta opioid receptor hetero-oligomers. The Journal of biological chemistry, 280(46), 38478-88. [PubMed:16159882] [WorldCat] [DOI]
  122. ↑ Hasbi, A., Nguyen, T., Fan, T., Cheng, R., Rashid, A., Alijaniaram, M., ..., & George, S.R. (2007).
    Trafficking of preassembled opioid mu-delta heterooligomer-Gz signaling complexes to the plasma membrane: coregulation by agonists. Biochemistry, 46(45), 12997-3009. [PubMed:17941650] [WorldCat] [DOI]
  123. ↑ Rozenfeld, R., & Devi, L.A. (2007).
    Receptor heterodimerization leads to a switch in signaling: beta-arrestin2-mediated ERK activation by mu-delta opioid receptor heterodimers. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 21(10), 2455-65. [PubMed:17384143] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  124. ↑ Gupta, A., Mulder, J., Gomes, I., Rozenfeld, R., Bushlin, I., Ong, E., ..., & Devi, L.A. (2010).
    Increased abundance of opioid receptor heteromers after chronic morphine administration. Science signaling, 3(131), ra54. [PubMed:20647592] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  125. ↑ Gomes, I., Fujita, W., Gupta, A., Saldanha, S.A., Negri, A., Pinello, C.E., ..., & Devi, L.A. (2013).
    Identification of a μ-δ opioid receptor heteromer-biased agonist with antinociceptive activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(29), 12072-7. [PubMed:23818586] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  126. ↑ Fujita, W., Uchida, H., Kawanishi, M., Kuroiwa, Y., Abe, M., & Sakimura, K. (2022).
    Receptor Transporter Protein 4 (RTP4) in the Hypothalamus Is Involved in the Development of Antinociceptive Tolerance to Morphine. Biomolecules, 12(10). [PubMed:36291680] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  127. ↑ Tiwari, V., He, S.Q., Huang, Q., Liang, L., Yang, F., Chen, Z., ..., & Raja, S.N. (2020).
    Activation of µ-δ opioid receptor heteromers inhibits neuropathic pain behavior in rodents. Pain, 161(4), 842-855. [PubMed:31815916] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  128. ↑ 128.0 128.1 Erbs, E., Faget, L., Scherrer, G., Matifas, A., Filliol, D., Vonesch, J.L., ..., & Massotte, D. (2015).
    A mu-delta opioid receptor brain atlas reveals neuronal co-occurrence in subcortical networks. Brain structure & function, 220(2), 677-702. [PubMed:24623156] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  129. ↑ 129.0 129.1 129.2 Scherrer, G., Tryoen-Tóth, P., Filliol, D., Matifas, A., Laustriat, D., Cao, Y.Q., ..., & Kieffer, B.L. (2006).
    Knockin mice expressing fluorescent delta-opioid receptors uncover G protein-coupled receptor dynamics in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(25), 9691-6. [PubMed:16766653] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  130. ↑ Poole, D.P., Pelayo, J.C., Scherrer, G., Evans, C.J., Kieffer, B.L., & Bunnett, N.W. (2011).
    Localization and regulation of fluorescently labeled delta opioid receptor, expressed in enteric neurons of mice. Gastroenterology, 141(3), 982-991.e18. [PubMed:21699782] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  131. ↑ Erbs, E., Faget, L., Scherrer, G., Kessler, P., Hentsch, D., Vonesch, J.L., ..., & Massotte, D. (2012).
    Distribution of delta opioid receptor-expressing neurons in the mouse hippocampus. Neuroscience, 221, 203-13. [PubMed:22750239] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  132. ↑ 132.0 132.1 Pradhan, A.A., Becker, J.A., Scherrer, G., Tryoen-Toth, P., Filliol, D., Matifas, A., ..., & Kieffer, B.L. (2009).
    In vivo delta opioid receptor internalization controls behavioral effects of agonists. PloS one, 4(5), e5425. [PubMed:19412545] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  133. ↑ 133.0 133.1 Chakrabarti, S., Liu, N.J., & Gintzler, A.R. (2010).
    Formation of mu-/kappa-opioid receptor heterodimer is sex-dependent and mediates female-specific opioid analgesia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(46), 20115-9. [PubMed:21041644] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  134. ↑ 134.0 134.1 Wang, D., Sun, X., Bohn, L.M., & Sadée, W. (2005).
    Opioid receptor homo- and heterodimerization in living cells by quantitative bioluminescence resonance energy transfer. Molecular pharmacology, 67(6), 2173-84. [PubMed:15778451] [WorldCat] [DOI]
  135. ↑ Evans, R.M., You, H., Hameed, S., Altier, C., Mezghrani, A., Bourinet, E., & Zamponi, G.W. (2010).
    Heterodimerization of ORL1 and opioid receptors and its consequences for N-type calcium channel regulation. The Journal of biological chemistry, 285(2), 1032-40. [PubMed:19887453] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  136. ↑ 136.0 136.1 136.2 Wang, H.L., Hsu, C.Y., Huang, P.C., Kuo, Y.L., Li, A.H., Yeh, T.H., ..., & Chen, Y.L. (2005).
    Heterodimerization of opioid receptor-like 1 and mu-opioid receptors impairs the potency of micro receptor agonist. Journal of neurochemistry, 92(6), 1285-94. [PubMed:15748148] [WorldCat] [DOI]
  137. ↑ 137.0 137.1 Bird, M.F., McDonald, J., Horley, B., O'Doherty, J.P., Fraser, B., Gibson, C.L., ..., & Lambert, D.G. (2022).
    MOP and NOP receptor interaction: Studies with a dual expression system and bivalent peptide ligands. PloS one, 17(1), e0260880. [PubMed:35061679] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  138. ↑ Castañé, A., Robledo, P., Matifas, A., Kieffer, B.L., & Maldonado, R. (2003).
    Cannabinoid withdrawal syndrome is reduced in double mu and delta opioid receptor knockout mice. The European journal of neuroscience, 17(1), 155-9. [PubMed:12534979] [WorldCat] [DOI]
  139. ↑ 139.0 139.1 Lyu, S., DeAndrade, M.P., Mueller, S., Oksche, A., Walters, A.S., & Li, Y. (2019).
    Hyperactivity, dopaminergic abnormalities, iron deficiency and anemia in an in vivo opioid receptors knockout mouse: Implications for the restless legs syndrome. Behavioural brain research, 374, 112123. [PubMed:31376441] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  140. ↑ Fukuda, K., Hayashida, M., Ide, S., Saita, N., Kokita, Y., Kasai, S., ..., & Ikeda, K. (2009).
    Association between OPRM1 gene polymorphisms and fentanyl sensitivity in patients undergoing painful cosmetic surgery. Pain, 147(1-3), 194-201. [PubMed:19783098] [WorldCat] [DOI]
  141. ↑ Fukuda, K., Hayashida, M., Ikeda, K., Koukita, Y., Ichinohe, T., & Kaneko, Y. (2010).
    Diversity of opioid requirements for postoperative pain control following oral surgery--is it affected by polymorphism of the μ-opioid receptor? Anesthesia progress, 57(4), 145-9. [PubMed:21174568] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  142. ↑ Yoshida, K., Nishizawa, D., Ide, S., Ichinohe, T., Fukuda, K.I., & Ikeda, K. (2018).
    A pharmacogenetics approach to pain management. Neuropsychopharmacology reports, 38(1), 2-8. [PubMed:30106264] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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