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そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。 | そのプロセシングはArginineやLysineといった塩基性アミノ酸が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドの蛋白質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。Proopiomelanocortin(POMC), proenkephalin Aとprodynorphin (proenkephalin B)である。特にPOMCはβ-endorphinに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。Proenkephalin AにはMet-enkephalin (ME)、Leu-enkephalin (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、Prodynorphin (Proenkephalin B)にはDynorphin <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-Neoendorphin<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。 | ||
{| class="wikitable" style="width:80%" | |||
|+ 表1. 内因性オピオイドペプチドとその受容体(Wikipediaより編集部作成) | |||
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! scope="col" | オピオイドペプチド | |||
! scope="col" | [[アミノ酸配列]] | |||
! scope="col" | [[オピオイド受容体]] 標的 | |||
! scope="col" | <small>参考文献</small> | |||
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! scope="col" colspan="1" | [[エンケファリン]] | |||
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| [[Leu-エンケファリン]] || YGGFL || [[δ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup>、[[μ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review"><pubmed>22300099</pubmed></ref><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction">{{cite web | title=Opioid receptors: Introduction | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyIntroductionForward?familyId=50 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | vauthors = Toll L, Caló G, Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Connor M, Devi LA, Evans C, Henderson G, Höllt V, Kieffer B, Kitchen I, Kreek MJ, Liu-Chen LY, Meunier JC, Portoghese PS, Shippenberg TS, Simon EJ, Traynor JR, Ueda H, Wong YH | access-date = 20 October 2017 | date=10 August 2015 }}</ref><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor" /> | |||
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| [[Met-エンケファリン]] || YGGFM || [[δ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup>、[[μ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor" /> | |||
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| [[メトルファミド]] || YGGFMRRV-NH<sub>2</sub> || [[δ-オピオイド受容体]]、[[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /> | |||
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| [[ペプチドE]] || YGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFL || [[μ-オピオイド受容体]]、[[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /> | |||
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! scope="col" colspan="1" | [[エンドルフィン]] | |||
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| [[α-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVT || [[μ-オピオイド受容体]]、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /> | |||
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| [[β-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE || [[μ-オピオイド受容体]]<sup>†‡</sup>、[[δ-オピオイド受容体]]<sup>†</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor">{{cite web | title=δ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=317 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 May 2017 | quote = Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />β-endorphin (POMC, P01189), [Leu]enkephalin (PENK, P01210), [Met]enkephalin (PENK, P01210)}}</ref><ref name="IUPHAR - μ-opioid receptor">{{cite web | title=μ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=319 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 March 2017 | quote = Comments: β-Endorphin is the highest potency endogenous ligand ...<br />Morphine occurs endogenously ([[#Poeaknapo|Poeaknapo et. al. 2004]]) ...<br />Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />β-endorphin (POMC, P01189), [Met]enkephalin (PENK, P01210), [Leu]enkephalin (PENK, P01210)}}</ref><ref><pubmed>15383669</pubmed></ref> | |||
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| [[γ-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVTL || [[μ-オピオイド受容体]]、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /> | |||
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! scope="col" colspan="1" | [[ダイノルフィン]] | |||
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| [[ダイノルフィンA]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQ || [[κ-オピオイド受容体]]<sup>†‡</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor" /> | |||
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| [[ダイノルフィンA1–8|ダイノルフィンA<sub>1–8</sub>]] || YGGFLRRI || [[κ-オピオイド受容体]]、[[μ-オピオイド受容体]]([[δ-オピオイド受容体]]に対して部分アゴニスト) || <ref name="HMDB Dynorphin A 1-8">{{cite encyclopedia | title=Dynorphin A 1–8 | url=http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB0012933 | encyclopedia=HMDB Version 4.0 | publisher=Human Metabolome Database | access-date=20 October 2017 | date=27 September 2017 | quote = Dynorphin A (1–8) is a fraction of Dynorphin A with only Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile peptide chain.}}</ref><ref name="IUPHAR - Dynorphin A-(1-8) - Biological activity">{{cite web | title=Dynorphin A-(1–8): Biological activity | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=1621 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 }}</ref> | |||
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| [[ダイノルフィンB]] || YGGFLRRQFKVVT || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /> | |||
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| [[ビッグダイノルフィン]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT || [[κ-オピオイド受容体]]<sup>†‡</sup> || <ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor">{{cite web | title=κ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=318 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=21 February 2017 | quote = Comments: Dynorphin A and big dynorphin are the highest potency endogenous ligands ...<br />Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />big dynorphin (PDYN, P01213), dynorphin A (PDYN, P01213)}}</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Biological activity">{{cite web | title=Big dynorphin: Biological activity|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 | quote = Principal endogenous agonists at κ receptor}}.</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Structure">{{cite web | title=Big dynorphin: Structure – Peptide Sequence | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=structure&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 | quote = Peptide sequence<br />YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT}}</ref> | |||
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| [[ロイモルフィン]] || YGGFLRRQFKVVTRSQEDPNAYYEELFDV || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Dynorphins 2009 review"><pubmed>19481570</pubmed></ref><ref name="PubChem - Leumorphin"><pubmed>6149506</pubmed></ref><ref name="Leumorphin primary 2"><pubmed>7908725</pubmed></ref> | |||
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| [[α-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYPK || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /> | |||
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| [[β-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYP || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /> | |||
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! scope="col" colspan="1" | [[ノシセプチン]] | |||
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| [[ノシセプチン]] || FGGFTGARKSARKLANQ || [[ノシセプチン受容体]]<sup>†‡</sup> || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - nociceptin receptor">{{cite web | title=NOP receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=320 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=18 August 2017 | quote = Natural/Endogenous Ligands<br />nociceptin/orphanin FQ}}</ref> | |||
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! scope="col" colspan="1" | [[エンドモルフィン]] | |||
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| [[エンドモルフィン-1]] || YPWF-NH<sub>2</sub> || [[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /> | |||
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| [[エンドモルフィン-2]] || YPFF-NH<sub>2</sub> || [[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /> | |||
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! scope="col" colspan="4" style="text-align:left" | <sup>†</sup> この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体の主要な内因性アゴニストであることを示す。<br /><sup>‡</sup> この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体に対して最も高い既知の[[効力 (薬理学)|効力]]を持つ内因性リガンドであることを示す。 | |||
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== Atypicalオピオイド様ペプチドの発見 == | == Atypicalオピオイド様ペプチドの発見 == | ||
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== オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性 == | == オピオイド受容体特異性と生理学・疾患との関連性 == | ||
β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi=9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref> | β-Endorphinは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-EndorphinやMet-Enkephalinはμ受容体発現細胞においてpKi=9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-Enkephalinの方がMet-enkephalinより高親和性を示す。Enkephalinは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。κ受容体についてはDynorphinがβ-EndorphinやEnkephalin類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。生理機能・疾患との関連性は'''表'''のとおりである。 | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|+表2. 内因性オピオイドペプチドの生理機能、疾患との関連 | |||
! カテゴリ !! ペプチド !! 生理作用/疾患 !! 参考文献 | ! カテゴリ !! ペプチド !! 生理作用/疾患 !! 参考文献 | ||
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