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ナトリウムチャネルは高い選択性を持ってナトリウムイオンを透過させるイオンチャネルである。ナトリウムチャネルとしては、電位依存性ナトリウムチャネル(Navチャネル)、および上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）が知られているが、これらは分子構造が全く異なっているため、本項目では電位依存性ナトリウムチャネルについてのみ記述する。電位依存性ナトリウムチャネルは[[wikipedia:ja:アラン・ロイド・ホジキン|ホジキン(Alan Lloyd Hodgkin)]]と[[wikipedia:ja:アンドリュー・フィールディング・ハクスりー|ハクスレー(Andrew Fielding Huxley)]]によるイカの[[wikipedia:|Squid giant axon|巨大軸索]]を用いた研究によりその存在が予測され、1984年に沼博士らによって遺伝子が同定された。[[wikipedia:ja:中枢神経系|中枢神経]]や[[wikipedia:ja:末梢神経|末梢神経]]、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]に存在し、[[カリウムチャネル]]とともに[[wikipedia:ja:膜電位|膜電位]]を介して機能的に共役し、[[活動電位]]の開始および伝搬に本質的な役割を担っている。 | ナトリウムチャネルは高い選択性を持ってナトリウムイオンを透過させるイオンチャネルである。ナトリウムチャネルとしては、電位依存性ナトリウムチャネル(Navチャネル)、および上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）が知られているが、これらは分子構造が全く異なっているため、本項目では電位依存性ナトリウムチャネルについてのみ記述する。電位依存性ナトリウムチャネルは[[wikipedia:ja:アラン・ロイド・ホジキン|ホジキン(Alan Lloyd Hodgkin)]]と[[wikipedia:ja:アンドリュー・フィールディング・ハクスりー|ハクスレー(Andrew Fielding Huxley)]]によるイカの[[wikipedia:|Squid giant axon|巨大軸索]]を用いた研究によりその存在が予測され、1984年に沼博士らによって遺伝子が同定された。[[wikipedia:ja:中枢神経系|中枢神経]]や[[wikipedia:ja:末梢神経|末梢神経]]、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]に存在し、[[カリウムチャネル]]とともに[[wikipedia:ja:膜電位|膜電位]]を介して機能的に共役し、[[活動電位]]の開始および伝搬に本質的な役割を担っている。 | ||
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== 神経細胞における分布 == | == 神経細胞における分布 == | ||
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Navチャネルは広く[[神経細胞]]において発現し、[[樹状突起]]、[[細胞体]]、[[軸索]]に存在しているが、一様に発現しているのではなく、[[有髄神経]]の軸索に存在する[[ランビエ紋輪]](nodes of Ranvier)、および[[軸索起始部]]（axon initial segment）に強く局在する。ランビエ紋輪とaxon initial segmentでのNavチャネルは、アダプタータンパク質であるアンキリンを介して細胞の裏打ち構造に繋ぎとめられることで局在が可能になっている。 | Navチャネルは広く[[神経細胞]]において発現し、[[樹状突起]]、[[細胞体]]、[[軸索]]に存在しているが、一様に発現しているのではなく、[[有髄神経]]の軸索に存在する[[ランビエ紋輪]](nodes of Ranvier)、および[[軸索起始部]]（axon initial segment）に強く局在する。ランビエ紋輪とaxon initial segmentでのNavチャネルは、アダプタータンパク質であるアンキリンを介して細胞の裏打ち構造に繋ぎとめられることで局在が可能になっている。 | ||
== 構造 == | == 構造 == | ||
=== 二次構造 === | === 二次構造 === | ||
[[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. | [[Image:Nav channelの２次元構造.png|thumb|right|482x199px|図１. 電位依存性ナトリウムチャネルの二次構造]] | ||
脳および心筋のNavチャネルは分子量約260kのαサブユニットと１回膜貫通型のβサブユニットから構成されている。神経細胞や心筋に存在するチャネルは１つのαサブユニットとβ１、β２もしくはβ３、β４の二つのβサブユニットで構成され、骨格筋ではαサブユニットと１つのβサブユニットにより構成されている。αサブユニットは４つの相同性の高いドメインの反復で構成されており、各ドメインは６つの膜貫通ヘリックスを含んでいる（図１参照）。基本的なαサブユニットの二次構造は他の[[電位依存性イオンチャネル]]（電位依存性[[カルシウムチャネル]]、電位依存性[[カリウムチャネル]]など）と同様で あり、各ドメインの最初の４つの膜貫通ヘリックス（S1-S4）は膜電位を感知する電位センサーとして働き、残りの２つ(S5,S6)はナトリウムイオンを透過させるための孔（ポアドメイン）を構成する | 脳および心筋のNavチャネルは分子量約260kのαサブユニットと１回膜貫通型のβサブユニットから構成されている。神経細胞や心筋に存在するチャネルは１つのαサブユニットとβ１、β２もしくはβ３、β４の二つのβサブユニットで構成され、骨格筋ではαサブユニットと１つのβサブユニットにより構成されている。αサブユニットは４つの相同性の高いドメインの反復で構成されており、各ドメインは６つの膜貫通ヘリックスを含んでいる（図１参照）。基本的なαサブユニットの二次構造は他の[[電位依存性イオンチャネル]]（電位依存性[[カルシウムチャネル]]、電位依存性[[カリウムチャネル]]など）と同様で あり、各ドメインの最初の４つの膜貫通ヘリックス（S1-S4）は膜電位を感知する電位センサーとして働き、残りの２つ(S5,S6)はナトリウムイオンを透過させるための孔（ポアドメイン）を構成する | ||
[[Image:Nachannel-TopView.png|thumb|right|229x254px|図２. 電位依存性ナトリウムチャネルの立体構造。この図ではポアドメインの中央部に、構造を決定する際に使用した水銀原子が見える。（Payandeh et al.2011より転載）]] | |||
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=== 立体構造 === | === 立体構造 === | ||
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2011年、Catterallらは[[wikipedia:ja:真正細菌|真正細菌]]の一種であるArcobacter butzleri由来の電位依存性ナトリウムチャネル(NachBac)を用いてX線結晶構造解析を行い、その三次元構造を明らかにした1。[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のNavチャネルが１分子に４つのリピート構造を含んでいるのに対して、NachBacはホモ４量体として機能する。電位依存性のカリウムチャネルの構造と同様に、αサブユニットの各リピートのS5およびS6が集まってポアドメインを形成し、その四隅にS1からS4によって構成される電位センサーが配置する（図２参照）。 | 2011年、Catterallらは[[wikipedia:ja:真正細菌|真正細菌]]の一種であるArcobacter butzleri由来の電位依存性ナトリウムチャネル(NachBac)を用いてX線結晶構造解析を行い、その三次元構造を明らかにした1。[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のNavチャネルが１分子に４つのリピート構造を含んでいるのに対して、NachBacはホモ４量体として機能する。電位依存性のカリウムチャネルの構造と同様に、αサブユニットの各リピートのS5およびS6が集まってポアドメインを形成し、その四隅にS1からS4によって構成される電位センサーが配置する（図２参照）。 | ||
イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective filterと呼ばれる部分で行われている。Navチャネルはグアニジウムなどの[[wikipedia:ja:イオン半径|イオン半径]]の大きいイオンに対してもある程度の透過性を持つことから、Navチャネルのselective filterの幅はナトリウムイオンよりも大きく、ナトリウムイオン１分子に対し、１分子の水を配位した状態で、孔を選択的に透過するという考えが提唱されてきた2。実際、NachBacの立体構造を見てみると、selective filterの一番狭くなっている部分の幅は、ちょうどナトリウムイオンに水分子が１つ配位したときのサイズに近いことが明らかになった。 | イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective filterと呼ばれる部分で行われている。Navチャネルはグアニジウムなどの[[wikipedia:ja:イオン半径|イオン半径]]の大きいイオンに対してもある程度の透過性を持つことから、Navチャネルのselective filterの幅はナトリウムイオンよりも大きく、ナトリウムイオン１分子に対し、１分子の水を配位した状態で、孔を選択的に透過するという考えが提唱されてきた2。実際、NachBacの立体構造を見てみると、selective filterの一番狭くなっている部分の幅は、ちょうどナトリウムイオンに水分子が１つ配位したときのサイズに近いことが明らかになった。 | ||
== イオン選択性 == | |||
イオン選択性に関わるselective filterは５番目のヘリックス（S5）と６番目のヘリックス（S6）の間に存在する。１価の正電荷を持つイオンの透過性はイオン半径に比例している。イオン半径の小さいプロトンに対して、非常に強い透過性を持ち、Li+≈Na+>K+>Rb+>Cs+の順に透過性が高い。またグアニ | |||
[[Image:SelectiveFilter alignments.png|thumb|right|228x114px|図３. 電位依存性ナトリウムチャネル、およびカルシウムチャネルのselective filter 付近のアミノ酸配列の比較。イオン選択性に最も重要であると考えられる部分をboxで囲んだ。]] | |||
ジウムはK+より透過しやすい。図３に真核生物のNavチャネルのselective filterのアミノ酸配列を示した。電位依存性カルシウムチャネルでは４つのリピート、すべてがマイナス電荷を持ったグルタミン酸になっている部分が、Navチャネルでは各リピートで異なり、中には電荷を持たない アミノ酸も含まれている。ナトリウムチャネルのリピートIII, IVのリジン、アラニンのいずれかをグルタミン酸に変異させると、ナトリウムイオンだけでなく、カリウムイオン、アンモニウムイオン、さらにカルシウムイオンに対しても透過性が現れる。特に、両方ともグルタミン酸に置き換えると、ナトリウムイオンよりカルシウムイオンに対して選択的になってしまう3。そのためアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アラニンが形成する環状の配置が、ナトリウムイオンの選択性に重要であると考えられている。 | |||
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== 膜電位依存的な活性化および不活性化 == | == 膜電位依存的な活性化および不活性化 == | ||
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通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの神経細胞では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する（持続性ナトリウム電流）。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく（resurgent電流）、これによりスパイクの後に脱分極が引き起こされることが知られている。 | 通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの神経細胞では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する（持続性ナトリウム電流）。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく（resurgent電流）、これによりスパイクの後に脱分極が引き起こされることが知られている。 | ||
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== αサブユニットの多様性 == | == αサブユニットの多様性 == | ||
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Nav1.2遺伝子の転写調節には転写抑制因子REST/NRSFが関わっている。通常、神経細胞由来の培養細胞（PC12 cell）では、神経細胞成長因子(neural growth factor) により神経突起の形成が誘導される。しかしながらREST/NRSFを発現させると、神経突起の形成が見られなくなり、ナトリウム電流も計測されない9。神経細胞以外の細胞ではREST/NRSFが発現し、他の多くの神経細胞特異的に発現する遺伝子の転写を抑制するとともに、Nav1.2の転写を抑制していると考えられている。 | Nav1.2遺伝子の転写調節には転写抑制因子REST/NRSFが関わっている。通常、神経細胞由来の培養細胞（PC12 cell）では、神経細胞成長因子(neural growth factor) により神経突起の形成が誘導される。しかしながらREST/NRSFを発現させると、神経突起の形成が見られなくなり、ナトリウム電流も計測されない9。神経細胞以外の細胞ではREST/NRSFが発現し、他の多くの神経細胞特異的に発現する遺伝子の転写を抑制するとともに、Nav1.2の転写を抑制していると考えられている。 | ||
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== | == リン酸化による制御 == | ||
=== プロテインキナーゼAによるリン酸化 === | |||
ラットの神経系のナトリウムチャネルでは、リピートIとIIの間の細胞内側のリンカー部分に、[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼA（PKA）]]により[[wikipedia:ja:リン酸化|リン酸化]]を受けるコンセンサス配列が存在し、実際にリン酸化されていることが示されている。リン酸化によりチャネルの開口確率が減り、電流が減少する。また、ホスファターゼ２A、およびカルシニューリンが、この部位を脱リン酸化することも知られている。 | ラットの神経系のナトリウムチャネルでは、リピートIとIIの間の細胞内側のリンカー部分に、[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼA（PKA）]]により[[wikipedia:ja:リン酸化|リン酸化]]を受けるコンセンサス配列が存在し、実際にリン酸化されていることが示されている。リン酸化によりチャネルの開口確率が減り、電流が減少する。また、ホスファターゼ２A、およびカルシニューリンが、この部位を脱リン酸化することも知られている。 | ||
=== プロテインキナーゼCによるリン酸化 === | |||
リピートIIIとリピートIVの間の細胞内側リンカー部分は、速い不活性化に重要であるが、この部位は[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼC（PKC）]]によるリン酸化サイトでもある。リン酸化をされると不活性化が遅くなるのと同時に、同じ電位で比べたときに最大電流量が半分程度までに減少する。海馬の培養神経細胞では[[wikipedia:ja:アセチルコリン受容体|ムスカリン性アセリルコリン受容体]]を刺激すると、ナトリウムチャネルがPKCを介してリン酸化されることが示されている8。 | リピートIIIとリピートIVの間の細胞内側リンカー部分は、速い不活性化に重要であるが、この部位は[[wikipedia:ja:プロテインキナーゼ|プロテインキナーゼC（PKC）]]によるリン酸化サイトでもある。リン酸化をされると不活性化が遅くなるのと同時に、同じ電位で比べたときに最大電流量が半分程度までに減少する。海馬の培養神経細胞では[[wikipedia:ja:アセチルコリン受容体|ムスカリン性アセリルコリン受容体]]を刺激すると、ナトリウムチャネルがPKCを介してリン酸化されることが示されている8。 | ||
== RNA editing == | |||
ショウジョウバエのNavチャネルは、RNA editing と呼ばれる[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けている9。ショウジョウバエのナトリウムチャネルをコードしている[[wikipedia:ja:遺伝子座|遺伝子座]]（para）には、少なくとも10か所の[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]を受けるサイトが知られている。ここから転写されるアイソフォームの多くは、[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]が[[wikipedia:ja:イノシン|イノシン]]に“編集”されるRNA editingを受けている。これまでのところナトリウムチャネルのRNA editingは、昆虫でのみ報告されており、哺乳類を含め他の生物種では見られていない。 | ショウジョウバエのNavチャネルは、RNA editing と呼ばれる[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けている9。ショウジョウバエのナトリウムチャネルをコードしている[[wikipedia:ja:遺伝子座|遺伝子座]]（para）には、少なくとも10か所の[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]を受けるサイトが知られている。ここから転写されるアイソフォームの多くは、[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]が[[wikipedia:ja:イノシン|イノシン]]に“編集”されるRNA editingを受けている。これまでのところナトリウムチャネルのRNA editingは、昆虫でのみ報告されており、哺乳類を含め他の生物種では見られていない。 | ||