ニカストリン

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西村 正樹
滋賀医科大学　神経難病研究センター
DOI：10.14931/bsd.9586　原稿受付日：2020年11月11日　原稿完成日：2020年12月22日
担当編集委員：山中 宏二（名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学）

英語名：nicastrin

　ニカストリンは、γセクレターゼ複合体の構成タンパク質である。γセクレターゼは多くのタイプⅠ膜貫通型タンパク質を基質とする膜内アスパラギン酸プロテアーゼであり、アルツハイマー病の原因ペプチドであるアミロイドβ(amyloid-β; Aβ)の産生やNotchシグナル伝達過程において働くことが知られる。これに対応し、アルツハイマー病をはじめ、癌や皮膚疾患との関連を示す知見が蓄積されている。γセクレターゼ複合体は、ニカストリンに加え、プレセニリン(Presenilin-1 & Presenilin-2)、APH1 (anterior pharynx defective-1)、PEN2 (presenilin enhancer-2）によって構成される。

はじめに

　ニカストリンは、家族性アルツハイマー病原因遺伝子プレセニリンの機能解析のなかで、2000年、プレセニリン1結合タンパク質として同定された[1] 。その報告の直前、プレセニリンがγセクレターゼ切断に関与することが報告され[2] 、それと合わせて、γセクレターゼの分子実体がプレセニリン複合体であることが明らかになった。この経緯から、ニカストリンは当初よりプレセニリン機能を補佐するとの位置付けで認識され、その命名もプレセニリン同定のもとになったイタリアの大家系がNicastro村落出身であったことに因んでいる。

図1. ニカストリンの構造
●：糖鎖付加が予想されるAsn残基、A: シグナル配列、B: DAPドメイン、C: 膜貫通ドメイン．

構造

一次構造

　ニカストリン遺伝子(NCT)は染色体1q23にマップされる。

　709アミノ酸残基から成るタイプⅠ膜貫通型糖タンパク質であり、アミノ(N)端側の大きな細胞外領域とカルボキシル(C)端の短い細胞内ドメインをもつ（図1）。細胞外領域には、ほぼ等間隔に配置する4つのCys残基がある他、種を越えて保存されたAsp-Tyr-Ile-Gly-Ser (DYIGS)配列があり、アミノペプチダーゼとの相同性からDAP (DYIGS and peptidase homologous)ドメインと呼ばれている[3] 。細胞性粘菌からヒトまで、相同分子の発現が知られる（酵母にはない）。少なくともヒトでは、他にファミリー分子などはないが、エクソン16（膜貫通領域に近い細胞外領域71アミノ酸に相当）を欠くスプライシング亜型が報告されている[4] 。

γセクレターゼ複合体形成

　γセクレターゼ複合体の会合過程において、まずニカストリンがAPH-1と結合してヘテロ二量体を作る。次いで順次、プレセニリン、PEN-2が編入することによって活性型複合体が完成する。APH-1との結合には、膜貫通ドメインのN末端側領域が必須であり[5] 、さらに細胞外の膜近傍にあるSer632とTrp648が複合体編入に寄与する[6] 。一方、APH-1 側では第4および第5膜貫通ドメインのGly126とHis171 （残基番号はAPH-1aSによる）が結合に欠かせない。この結合に対し、Rer1はAPH-1と競合し複合体形成を阻害するとされる。ニカストリンはプレセニリンC末端とも直接結合するとされ、ニカストリンを欠く複合体は安定性を失う。活性型γセクレターゼ複合体会合は、トランス-ゴルジ-ネットワークにおいて完成する。

翻訳後修飾

　翻訳後、分泌経路を輸送され、糖鎖付加を受けて成熟型となり安定化する。N-糖鎖付加が予想される16個のAsn残基のうち、少なくとも11個にはN-糖鎖が確認された[7] 。通常、γセクレターゼ複合体にはこの成熟型が組み込まれる。複合体の中で、糖鎖付加されるのはニカストリンだけであり、細胞外構造の大部分を占めるとともにカルネキシン(calnexin)やERGIC-53との結合を仲介する。また、APH-1とともにパルミトイル化を受けるが、これはタンパク質安定化と膜マイクロドメインdetergent-resistant membrane (DRM)への局在に寄与するとされ、このパルミトイル化を阻害したモデルマウスでは脳Aβ蓄積が減少する。この他、TNF-βはJNKによるニカストリンおよびプレセニリンのリン酸化を介してγセクレターゼ活性を亢進させる。一方、ニカストリンの分解はプロテアソームおよびライソゾーム経路により、前者にはE3ユビキチンリガーゼとしてシノヴィオリン(synoviolin)が関わる。

図2. γセクレターゼ複合体の立体構造
ニカストリンを赤で示す。文献[7]、Wikipediaより。

立体構造

　タマホコリカビ属の細胞性粘菌Dictyostelium purpureumの相同分子を用いたX線結晶構造解析によると、ニカストリンの細胞外には大小２つの葉状構造(lobe)があり、大きい葉状構造は内部に荷電アミノ酸や極性アミノ酸が配置するポケットをもち、小さい葉状構造から延びる"ふた(lid)"で覆われている[8] 。続くクライオ電顕によるヒトγセクレターゼ複合体の結晶解析(図2)からは、上記に加え、ポケット構造の内部に4つのArgを含む荷電アミノ酸と極性アミノ酸が配置し、基質結合に与るとされるGlu333とTyr337もこの内部にあることが示された[7][9] 。基質結合に際して、大きい葉状構造がPhe287を軸に回転し"ふた"が開くと推測されている。この"ふた"自体は活性には必要ない[10] 。NMR解析からは、αヘリックス構造をとる膜貫通部に親水性パッチがあり、ここが膜貫通ドメイン同士の相互作用に関与する可能性や、構造をとらない細胞内ドメインのVal697からAla702は膜と結合することが指摘されている[11] 。

　基質(APP-C83またはNotch-100)と結合したγセクレターゼ複合体の結晶構造解析では、ニカストリンはAPP-C83のN末端にあるLeu688/Val689と直接相互作用するとされ、Notch-100のN末端にある短いαヘリックスはニカストリンの親水性ポケットに入り込み、Gln1722がニカストリン側のTrp653インドール環に接するという[12][13] 。しかし、いずれの基質もプレセニリンとの相互作用が主である。

発現

　ほとんどの臓器と細胞で発現している。中枢神経系でも広範な領域のニューロンにおいて、プレセニリンとの共存が確認されている。脳では出生直後に比較的高い発現レベルにあり、その後次第に減少して成熟個体レベルに到る[14] 。

分子機能

　ニカストリンがγセクレターゼの切断様式や活性にどのように関与するかについては、充分なコンセンサスに到っておらず、未だ相反する見解が見られる。その中で、γセクレターゼ基質の認識とドッキングに働くとする説はよく知られる。上述のDAPドメインはアミノペプチダーゼとの相同性を示すが、ニカストリン自体はペプチダーゼ活性をもたない一方、DYIGS配列の欠失変異体は細胞のAβ産生を阻害するなど、γセクレターゼ切断への機能的関与が初期より指摘されていた[1] 。

　Shahら[3] はさらに、DAPドメインが基質のN末端を認識し、γセクレターゼ複合体と基質との結合を仲介すること、すなわち細胞外領域の刈り込み（シェディング）を受けたタイプⅠ膜タンパク質を選別して基質として認識し、そのドッキングに働くことを示した。さらに、既知のアミノペプチダーゼ構造モデルに基づきGlu333が基質ドッキングのポケット構造の形成に与ると予想し、Glu333Ala変異体がγセクレターゼ切断を阻害することを示した。これに対して、Glu333は複合体の会合と成熟に関与するものの、γセクレターゼ切断には必要でないとする報告もある[15][16] 。

　基質とγセクレターゼ複合体との結合は膜貫通領域を介したものであり、ニカストリンの細胞外領域は、その立体構造を介し、細胞外ドメインの長いタイプⅠ膜タンパク質と複合体との結合を妨害するとの指摘もある[17] 。等間隔に位置するCys残基については、C248S変異がγセクレターゼが不活性化する一方、C213S変異やC230S変異はNotch切断に影響せずAPP切断のみを抑制するとされる[18] 。糖鎖付加については、ニカストリンの安定化と複合体への編入に必要だがγセクレターゼ活性には関与しないとする報告とともに、活発現性や基質指向性にも関与するとの報告も見られる[19] 。

　一方で、ニカストリンがγセクレターゼ活性に必須でない可能性も指摘されている。ニカストリン欠失マウスの胎仔線維芽細胞でも、弱いながらγセクレターゼ活性が残存する他、プレセニリン単独でもγセクレターゼ活性をもつとされる。ただし、ニカストリンに特異的に結合する抗体短鎖可変領域はγセクレターゼ切断を明瞭に阻害することや[20][21] 、ニカストリンを欠いた複合体は細胞内では不安定であることなどを合わせ、生理的機能に充分なγセクレターゼ活性の発現にはニカストリンが欠かせないと考えられる。

生理・病態における機能

アルツハイマー病

　ニカストリン遺伝子変異による家族性アルツハイマー病家系は知られていない一方、単一塩基多型(single nucleotide polymorphism: SNP)を基に5つのハプロタイプが見出され、特定のハプロタイプ頻度が若年発症の家族性アルツハイマー病例において有意に高いことが示された[22] 。

　また、プロモーター領域のSNP解析からも、アルツハイマー病との相関性が指摘されている。しかし、否定的な追試結果も見られる。さらに、11歳群と79歳群における認知機能テストから、このハプロタイプが生来の認知機能レベルと関連するものの、加齢に伴う認知機能低下とは相関しないとする報告もある[23] 。現在まで、コモンバリアントとの連関はコンセンサスに到っていない。一方で、Luptonら[24] は、レアバリアントであるAsn417Tyrがギリシャ人アルツハイマー病群で有意に高いことを報告している。ちなみに、この変異体の発現は細胞のAβ産生には変化を与えない[22] 。

体節形成、細胞分化、アポトーシスなど

　ニカストリン欠失マウスは胎生致死であるが、加えてNotch1あるいはプレセニリンの欠失マウスに類似した体節形成不全などの表現型が確認されている[25] 。γセクレターゼの基質は多いため、それらに関連した多彩な表現型が認められ得る。例えば、マウスやショウジョウバエを用いた解析から、神経細胞やリンパ球の分化に必須であることが指摘されているが、これらはγセクレターゼがNotchシグナル伝達に不可欠であることで説明できる。

　一方、γセクレターゼとは独立した機能は充分に認知されていないが、ニカストリン欠失マウスでは脳や心臓においてアポトーシス細胞が顕著に認められる所見をもとに、ニカストリンがp53の発現とリン酸化を阻害してp53経路を抑制し、γセクレターゼ活性とは無関係に細胞死を抑制する可能性が指摘されている[26] 。また、骨格筋においては、γセクレターゼ複合体とは異なるサイズの複合体形成(240ないし290 kDa)が示されている。

癌

　乳癌、肝細胞癌、大腸癌などにおいて高発現が報告されており、各種の発癌や転移に関与することが示唆される。少なくとも一部には、Notchシグナルを介したメカニズムが推測される。

化膿性汗腺炎

hidradenitis suppurativa or acne inversa

　常染色体優性遺伝を示す化膿性汗腺炎の家系に、欠失、挿入、置換、スプライシング異常をきたすニカストリン遺伝子変異が見出されている（総説[27] ）。γセクレターゼ複合体の他の構成分子をコードする遺伝子の類似変異をもつ家系も知られることから、γセクレターゼの発現低下が原因と考えられる。ヘテロ欠失マウスでも類似した毛包閉塞を伴う皮膚病変がみられる。化膿性汗腺炎の家系におけるアルツハイマー病合併率については、報告によって結果が一致していない。

関連項目

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