脳科学辞典

フォリスタチン

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上田洋司、土田邦博 藤田医科大学　医科学研究センター　難病治療学部門

フォリスタチン 英： follistatin

•要約 フォリスタチンは、下垂体前葉からの卵胞刺激ホルモン（FSH）分泌を抑制する糖タンパク質として発見された分子量31〜39 kDaの一本鎖構造を持つタンパク質である。スプライシングによりFS315とFS288の2つのアイソフォームが存在し、さらに分解産物であるFS303も生体内に確認されている。フォリスタチンはアクチビンと高親和性で結合し、アクチビンの受容体への結合を阻害してシグナル伝達を遮断することで、アクチビンの作用を抑制する。また、マイオスタチンやGDF11(growth differentiation factor 11)、さらには一部の骨形成因子（BMP）にも結合し、これらの阻害因子としても機能することが分かっている。一方で、インヒビンにも弱く結合するが、その生理活性を阻害する作用はない。フォリスタチンは特徴的なフォリスタチンドメインを持ち、TGF-βファミリーとは異なる構造を有するため、両者を区別する必要がある。

•はじめに ブタの卵胞液からインヒビンを精製する過程で、インヒビンとは異なった分画に下垂体前葉培養系でFSHの分泌を抑制する分子量31〜39kDaのシステインに富んだ一本鎖糖タンパク質が発見され、フォリスタチンと命名された [1]。FSHの分泌を抑制する作用はインヒビンと類似している。その後の解析から、アクチビンに高親和性 (Kd:500 pM程度)で結合しその作用を阻害することがわかり、その機能が解明された [2]。TGF-βファミリー分子に細胞外分泌型の阻害結合分子があることが最初にわかった例である。TGF-βファミリー分子であるBMPの機能を阻害するコーディン、ノギンなどのモデルケースとなった。フォリスタチンは、卵巣や卵胞液でアクチビンと複合体を形成しているが、フォリスタチンから遊離したアクチビンは生理活性を示すようになる。フォリスタチンは、アクチビンA, B, ABとの結合と阻害活性が強力であるが、次に親和性が高いのがマイオスタチン、GDF11であり、フォリスタチンはこれらの分子も阻害する。

• 構造 フォリスタチン遺伝子はヒトを含めて種間でよく保存されており、６個のエクソンで構成されている。分子内にシステインに富んだ３個のフォリスタチンドメイン (FSD)を持つ糖付加ポリペプチドをコードする。６番目のエクソンのスプライシングの違いにより、FS315とFS288の２つのバリアントが産生される。FS288は細胞との結合性が高く、アクチビン結合能と阻害活性がFS315より強い [3] [4]。 フォリスタチンは、アクチビンと結合していないフリーの状態では、カルボキシル末端の酸性領域とFSD1の塩基性領域/ヘパリン結合領域とが相互作用しFS288よりもコンパクトな高次構造を取ると考えられている [5]。アクチビンと結合すると、その相互作用はなくなり、FS315と類似したオープンな高次構造をとる(図2、3)。 フォリスタチンには、N末端領域(FSN)と3つのFSドメイン(FSD1, FSD2, FSD3)が存在する。各FSドメインは10個のシステインを含んでおり、Kazal型のプロテアーゼインヒビターと構造上の類似性が見られるが、その活性は検出されない。アクチビンとの結合と阻害活性には全体の分子構造が重要であるが、1、2番目のFSドメイン(FSD1, FSD2)が特に重要である。 アクチビン・フォリスタチンは1：2のモル比率で結合する。アクチビンの二量体に2つのフォリスタチン分子が囲い込むように結合する（図2、3）。アクチビンのフォリスタチンへの親和性はアクチビン受容体よりも強い。FSD1とFSD2でアクチビンのII型受容体への結合領域をふさぎ込む形をとる。FSNドメインは、主にI型受容体への結合領域をカバーしている [6]。FSNドメインは、2分子目のフォリスタチンのFSD3と相互作用する[7](図3)。こういった機構によって、アクチビンはフォリスタチンに完全に包み込まれ、受容体に結合できずシグナル伝達は遮断された状態になる [8] [9] [5]。３番目のカルボキシル側のFSD3を欠損させてもアクチビン結合は保たれているが、1：1の結合になる [7]。FSNドメインを保持しつつFSD1を連結させた人為的変異体は、アクチビンとの結合は欠くが、マイオスタチンとの結合と阻害活性は保たれており筋肉量を増加させる作用を持つ [10][11]{Cash, 2012 #162}。

• サブファミリー TGF-βファミリーに結合するフォリスタチンのファミリー分子としては、FSTL3(FLRG)が知られている。FSTL3は263個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、FSTL3はフォリスタチンと異なり、N末端ドメイン(FSN)と2つのFSドメイン (FSD1, FSD2)しか待たない（図1）。TGF-βファミリーとの結合特性はフォリスタチンと類似している [12] [13][14]。FSTL3の場合は、FSNでI型受容体結合部位をふさぎ、FSD1, FSD2でII型受容体との結合を阻害する。なお、FSTL3のFSD2のみでアクチビンに結合でき、アクチビンを精製することが可能である [12] [15]。FSTN3のFSNはマイオスタチンとの結合に関与しリガンドの特異性に寄与する {Cash, 2012 #161}。質量分析解析によりFSTN3は血液中でマイオスタチンと結合することが報告されている [16]。アクチビンやマイオスタチンがフォリスタチン、FSTN3から遊離する機構は不明点が多いがプロテアーゼであるトロイド(Tolloid)の関与が報告されている [17]。フォリスタチンとFSTL3以外にもFSドメインを持つ分子は存在するがアクチビン結合活性は詳しく検証されていない。

立体構造の解析も進んでおり、PDBデータベースで確認することができる。 フォリスタチンとアクチビンの複合体　2B0U, 2ARP, 2P6A [8] [18] [5]（図2、３） FSTL3(FLRG)とアクチビンの複合体　3B4V [19] フォリスタチンとマイオスタチンの複合体　3HH2 [20] FSTL3 (FLRG)とマイオスタチンの複合体　3SEK {Cash, 2012 #315}

• 発現（組織分布、細胞内分布） フォリスタチンのmRNAとタンパク質は、マウス、ラット、ヒトの多くの組織で発現が見られるが、卵巣、下垂体、腎臓での発現が高い。脳組織、神経系での内在性の発現は少ない。FSTN3(FLRG)のmRNAとタンパク質は、胎盤、骨髄、精巣、腎臓，骨格筋、肺での発現が高い。フォリスタチンは、アクチビン以外にGDF11を阻害する。GDF11は、嗅上皮 における神経新生に関与している。アンタゴニストであるフォリスタチンを欠損させたマウスは、神経新生の劇的な減少を示す [21]。

• 機能（できればタンパク質としての機能と個体での機能を分けて） フォリスタチンは細胞外でアクチビンA, B, ABと高親和性で結合しその作用を抑制する（図4）。このことからアクチビンの作用を研究するための阻害分子として用いられることが多く有用である。上述のように、フォリスタチンは、アクチビンとモル比２：１で高親和性で結合し強く阻害する。アクチビンとの親和性と阻害活性は相関する。FS288の場合は，ヘパラン硫酸を介して細胞表層のプロテオグリカンに親和性があり、結合したアクチビンを細胞内にエンドサイトーシスの機構で取り込み分解する作用を有する[4]。FS315にはその作用はない。 フォリスタチンは、下垂体組織中での局所的なパラクリン作用でアクチビンの作用に対して阻害的に働く。アクチビンによってフォリスタチンの発現は上方制御されるが、これは一種のフィードバック機能と言える。生殖腺でもパラクライン作用でアクチビンを阻害する。なお、フォリスタチンは、マイオスタチン、GDF11に対しても阻害効果を持つ。

ノックアウト(KO)マウスの表現型 　フォリスタチンの全身型のKOマウスが作成されている。肺胞膨張不全のため、生後数時間で死亡するが、成長遅延、横隔膜や肋間筋量の低下、口蓋や肋骨の部分的欠損・形成異常、頬髭と歯の異常、皮膚では光沢を持ち張りのある表現型が見られる [22]。これらの表現型は、フォリスタチンがアクチビンのみならず他のTGF-βファミリーの活性を生体内で制御していることを示している。筋量低下はマイオスタチン阻害が解除されたためと推測される。 　FSTL3(FLRG)のKOマウスは、成体まで生存するが、膵ベータ細胞は過形成を示し、膵島の数と大きさが増す。それに伴い、内臓脂肪量は低下し、耐糖能は改善しインスリン感受性が促進される。また、肝硬変と軽度高血圧を示すが、筋量や体重には変化は見られない [23]。

神経系とフォリスタチン 発生過程において、セグメント構造を示す後脳原基の菱形脳において、フォリスタチンは偶数の菱形脳 (r2, 4, 6)で発現するがr3では発現しない。このことから、Krox-20により転写抑制されると考えられている [24]。フォリスタチンの成体の神経系での発現は低い。前脳特異的な発現を示すαCaMKIIプロモーターを用いることで作成されたフォリスタチンの過剰発現遺伝子改変マウスでは、オープンフィールドテストや明暗試験、新規物体認識試験の結果から活動性の低下と不安行動の増加が報告されている。さらに、神経細胞新生や生存の低下が見られる。これらの表現型はアクチビン阻害によるものと考えられている [25]。アクチビンは海馬歯状回やCA1での後期長期増強(L-LTP)に必須であるが、フォリスタチンはそれを阻害する [26]。獲得された記憶は初期は海馬依存性であり、やがて皮質で記憶形成される。成人における神経新生は、海馬依存的な連合恐怖記憶に関係する。また、フォリスタチンを前脳特異的に強制発現させたマウスでは、海馬での神経新生が抑制されており、海馬依存性の記憶の長期維持が促進される [27]。 フォリスタチンやFSTN3はマイオスタチン阻害作用も強力であり、筋肥大効果が期待できる。そのため、遺伝性筋疾患の治療にこれらを利活用する研究が推進されている。フォリスタチンの骨格筋特異的な遺伝子強制発現マウスは顕著な筋肥大を示す [28]。以前より、マイオスタチンKOマウスは顕著な筋肥大を示すことが知られていたが、フォリスタチン過剰発現マウスと組合わせることでさらに筋量が増す [29] [30] [31]。これらの結果から、フォリスタチンは生体内でマイオスタチンとアクチビンの両者を阻害し、アクチビンも筋量調節に寄与すると考察されている。血液中のアクチビン濃度は齧歯類より霊長類の方が４倍程度高いが共に1ng/ml以下である。逆に、マイオスタチンの血液濃度はマウスでは40ng/ml程度と高いが霊長類やラットでは10ng/ml以下とされている。マウスでマイオスタチン阻害が強力に筋肥大を示すのはその高い血中濃度のためと推測されている [32]。様々なアプローチによるマイオスタチン阻害が考えられるが、フォリスタチンやFSTN3もその有力な候補である[33][34] [35][36]。 ヒトへのマイオスタチン阻害剤投与の治験では筋肥大効果は奏功を示していないのが現状である [37] [38]。ヒトを含めた霊長類では、筋肉量の調節はアクチビンとマイオスタチンの両者によって制御されている可能性が示唆されており、アクチビンAがより重要ではないかと考察されている [32]。

• 疾患との関わり フォリスタチンが持つマイオスタチンおよびアクチビン阻害活性を利用して、筋ジストロフィーなどの神経筋疾患への治療応用が期待されている。ウイルスベクターを用いた方法や安定性を増すために免疫グロブリンとの融合タンパク質や一部のドメイン構造のみを利用した手法が試みられている [39][40]。脊髄性筋萎縮症 (SMA, spinal muscular atrophy)やサルコペニアに対してマイオスタチン/アクチビン阻害療法が有効である可能性があり [41] [42] [43]、今後の研究の展開に期待したい。

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