前頭前野

前頭前野　 英：prefrontal area

同義語：前頭連合野、前頭前皮質、前頭顆粒皮質、前頭葉

要約：前頭前野は人を人たらしめ，思考や創造性を担う脳の最高中枢であると考えられている。前頭前野は系統発生的に人で最もよく発達した脳部位であるとともに，個体発生的には最も遅く成熟する脳部位である。一方老化に伴って最も早く機能低下が起こる部位の一つでもある。この脳部位はワーキングメモリー、反応抑制、行動の切り替え、プラニング、推論などの認知・実行機能を担っている。また、高次な情動・動機づけ機能とそれに基づく意思決定過程も担っている。さらに社会的行動、葛藤の解決や報酬に基づく選択など、多様な機能に関係している。

目次 １．前頭前野のなりたち ２．前頭前野損傷事例 ３．前頭葉ロボトミー ４．記憶・思考と前頭前野 ５．反応の抑制・切り替えと前頭前野 ６．前頭前野とトップダウン信号 ７．前頭前野とドーパミン

図－１：　ヒトの大脳前頭前野の外側面（外側から見える面）、内側面（大脳を左右に二分して現れる面）と眼窩面（下から見える面）。図中の数字はブロードマンの領野。

１．前頭前野のなりたち

人の大脳で感覚野、運動野には属さない部位を連合野association areaと呼ぶ。脳の後方の頭頂葉、側頭葉に位置する連合野として頭頂連合野parietal association area、側頭連合野 temporal association areaがある。前方の前頭葉frontal lobeに位置する連合野は前頭前野と呼ばれる。なお、前頭前野そのものを前頭葉と呼ぶこともある。またこの部位は前頭連合野、前頭前皮質とも呼ばれる。さらにこの脳部位はその第Ⅳ層に顆粒状の細胞が密に存在するという特徴から前頭顆粒皮質と呼ばれることもある。 　前頭前野には、側頭連合野、頭項連合野などの後連合野からの入力があり、ほとんどあらゆる感覚刺激に関して高次な処理を受けた情報が集まっている。また、背内側核を中心とした視床、帯状回や海馬、扁桃核などの辺縁系、それに視床下部、中脳網様体などからも線維連絡を受けており、動機づけや覚醒状態に関する情報の入力もある。なお、前頭前野とこれらの部位の線維連絡は一方通行ではなく、双方向に認められる。さらに前頭前野は、前頭葉内に位置し、運動性連合野である運動前野と補足運動野、それに大脳基底核basal gangliaの尾状核、被殻、淡蒼球などとも相互に線維連絡がある。 この脳部位の大脳に占める割合は、系統発生的phylogeneticに進化した哺乳動物ほど大きくなっており、ネコで3.5％、イヌで7％、サルで11.5％、チンパンジーで17％であるのに対し、ヒトでは29％を占めるに至っている。人は他の動物に比べて脳そのものも大きくなっているので、前頭前野が人ではいかに大きくなっているのかがわかる。個体発生的ontogeneticにも、前頭前野は成熟が最も遅い脳部位の１つにあげられる。逆に前頭前野は老化に伴って最も早く機能低下の起こる部位としても知られている。つまり前頭前野がその機能を十全に発揮できる期間は人生の中でかなり限られている。 前頭前野は認知・実行機能cognitive/executive functionと情動・動機づけ機能emotional/motivational functionを併せもっている。前頭前野は図１に示すように大きく外側部 lateral、内側部 medial、眼窩部 orbital（前頭眼窩野：orbitofrontal cortex）に分けられる。外側部はワーキングメモリー、反応抑制、行動の切り替え、プラニング、推論などの認知・実行機能を主に担っている。眼窩部は情動・動機づけ機能とそれに基づく意思決定過程に重要な役割を果たしている。前帯状皮質を含む内側部は社会的行動を支えるとともに、葛藤の解決や報酬に基づく選択など、多様な機能に関係している。前頭前野は全体として「定型的反応様式では対応できないような状況において、認知的、動機づけ状況を把握し、それに対して適切な判断を行い、行動を適応的に組織化する」というような役割を果たしている。ここでは前頭前野の外側部の機能を中心に述べることにする。

２．前頭前野損傷事例

この前頭前野に損傷を受けるとどのような障害が現われるのかを示すものとしてアメリカ人、フィネアス・ゲージPhineas Gageの有名な例がある。「彼はバランスの取れた心をもち，仕事を極めて精力的かつ粘り強くこなす，敏腕で頭の切れる男として尊敬されていた」。しかし大きな鉄の棒が頭蓋骨を突き破るという爆発事故に見舞われ、前頭前野を中心とした脳部位に大きな損傷を受けた。彼の主治医であったハーローによると[1]、「事故後の彼の身体的な健康状態は良好である。しかし知性と衝動とのバランスは破壊されてしまったようだ。彼は発作的で，無礼で，ときおりひどくばちあたりな行為に走る。自分の欲求に相反する束縛や忠告にがまんがならない。どうしようもないほど頑固になったかと思うと，移り気に戻るし，優柔不断で，将来の行動をあれこれ考えはするが，計画を立ててはすぐにやめてしまう。」という状態になってしまった。このことから、前頭前野は知性と衝動のバランスを取ることや、将来の計画に関わることが示される。ただ、この症例は、骨相学の知識が混入した歪みのあるものと批判もされている。 前頭前野損傷によって生じる障害に関し、脳科学者ペンフィールドのお姉さんの例を紹介しよう[2]。彼のお姉さんは前頭前野に脳腫瘍ができたため，その切除手術を受けた結果、例えば「料理」のような行動が困難になったことが報告されている。料理は，ヒトが行う極めて知的な作業のひとつである。献立を考え，必要な物をリストアップし，買い物をし，調理をするという一連の多彩な能力が要求される。調理の部分だけとってみても，材料によって違った処理が必要で，個々の材料を処理する方法や，処理する時間，火加減，味付けなど考えながら，しかも，そのいくつかの作業を並行して処理しなければならない。作った後にはできあがった料理をどのように美しく盛りつけするか，どのような順序で出すのかも考える必要がある。前頭前野に損傷を受けると，このような順序だった行動の組立をする，つまり段取りをうまくとる事ができなくなってしまうのである。

３．前頭葉ロボトミー

現在のような向精神薬がなかった時代には、精神病の治療法として有効なものはほとんどないに等しい状態であった。１９３０年代に、前頭前野を取り去ったチンパンジーがたいへんおとなしくなったという動物実験の報告がなされたことから、それに基づいて強度の興奮あるいは不安症状を持つ精神病患者に対して前頭前野を取り去るという脳手術が試みられた。それが前頭葉ロボトミーfrontal lobotomyである。手術の結果、一部の患者では症状の改善が見られたと報告されたことから、世界で約５万人の人に対しこの手術が行われた。しかしその後この手術を受けた患者が、なにごとにもやる気がなくなり，外界に対して無関心，無頓着になること，反応性に乏しく，ものごとに注意を集中したり，状況を深く理解したり，推理したり，計画的に物事を行ったりすることが困難になること，感情が浅薄化し，節操がなくなり，時と場所をわきまえない言動が多くなることが明らかになった。その結果、現在ではこの手術は全く行なわれないが、症例から、前頭前野が意欲、注意、理解、パーソナリティーに重要な関わりがあることが示される。

４．記憶・思考と前頭前野

前頭前野に損傷を受けても、一般に健忘症amnesiaのような記憶障害は生じない。しかし、「いつ、どこかである事柄をしなければならない」という将来の予定に関する記憶（展望記憶prospective memory）の障害、あるいは情報をいつ、どこで得たのかという記憶（出典記憶source memory）の障害、そして時間を隔てて生起したことがらの、どちらが先に起こったのかという順序の記憶 temporal order memoryの障害は見られる。 前頭前野が最も大きく関わる記憶の種類がワーキングメモリーworking memoryである。ヒトで用いられるワーキングメモリー課題の典型の１つに、ｎ－バック課題n-back taskと呼ばれるものがある。この課題では一定間隔をおいて次々に刺激が呈示されるが、被験者はそれぞれの刺激が呈示されるたびに、それがｎ個前のものと同じか違うかの判断をすることを求められる。ｎが３の場合を例に取ると、刺激が呈示されて比較が終わった時点では３個前のものを忘れ去り（リセットし）、２個前と１個前に呈示された刺激を「保持」しつつ、呈示されたばかりの刺激を新たに頭の中に入れるという「操作」を繰り返すことを要求される。前頭前野損傷患者はこの課題で著しい障害を示す。人の非侵襲的研究によると、ｎ－バック課題に関係して、前頭前野外側部で顕著な活性化が見られる。 サルで試みられるワーキングメモリー課題の典型として遅延反応delayed responseがある。この課題では、いったん呈示された刺激が消えたあとに、その内容を保持し、それに基づいて適切な反応が求められる。前頭前野破壊ザルは、この課題の遂行に著しい障害を示す。前頭前野からニューロン活動を記録すると、遅延期間中に活動の上昇を示すとともに、保持すべき内容を反映した活動を示すニューロンが多数見出される。 前頭前野損傷患者には評価、計画、推論などの思考過程に障害が見られる。評価に関しては、例えば「この物品はどのくらいの値段だと思いますか」，あるいは「世界で最も大きな船の長さはどのくらいだと思いますか」というような問いに対して，損傷患者は正常と大きくかけ離れた値を出す傾向がある。 　計画の立案や遂行においても障害が見られ、損傷患者は「順序だった計画を立てたり」，「計画を完成させたり」，「重要な項目と些細な項目を区別したり」，あるいは「目標と無関係なことがらを持ち込まないようにしたり」することに障害を示す。例えば海外旅行の計画を立てる，というような場合，スーツケースに荷物をつめるという優先度が高いことは重要視しない一方で，親戚にどんなおみやげを買うのか，というような瑣末なことを重要視したりする傾向が見られる[3]。 非侵襲的研究によると、プラニングに関係して前頭前野外側部で活性化が見られるが、特にその中でも外側部の一番前に位置する前頭極frontal poleでは活性化がよく見られる。前頭極は推論に関係した活性化も示すが、この部位は、いくつかの処理を並行的に行う、関係性の統合を行うなど、ワーキングメモリー負荷の高い条件で推論を行うときに重要な役割を果たしていると考えられる。なお、被験者が十分に課題の練習をして熟達してくると、前頭前野の活動性は小さくなり、代わりに大脳基底核の活動性が大きくなる。

５．反応の抑制・切り替えと前頭前野

前頭前野は不必要な反応や不適切な反応を抑制したり、必要に応じて適切な反応に切り替えたりすることに重要な役割を果たしている。 ゴー・ノーゴー課題go-no go taskではある刺激に一定の運動反応（ゴー反応）をし，別の刺激には運動反応を一切しないようにする（ノーゴー反応）ことが要求される。前頭前野に損傷のある患者は，ノーゴー反応が求められても，運動反応をしないように抑制することが困難である。ヒトの非侵襲的研究では、ノーゴーという行動抑制に関係して前頭前野外側部の特に下部で活性化が見られる。サルの前頭前野にも、ノーゴー反応が要求されたときに選択的に活動を示すニューロンが多数見出される。 おいしいものが目の前にあれば飲んだり、食べたりしたくなるもの（短期的欲求）であるが、それは肥満や生活習慣病にもつながることから、健康を考え（長期的欲求）、飲んだり食べたりするのをがまんすることをセルフコントロールself controlと呼ぶ。少しだけ働いて当面のわずかな収入を得る（短期的欲求）のではなく、将来の多くの収入（長期的目標）を目標に収入がほとんどない状態を耐える、ということが出来るのもセルフコントロール能力である。前頭前野はこのセルフコントロールにも重要な役割を果たしており、損傷患者は長期的利益より短期的利益を優先する傾向にある。人の非侵襲的研究においては、セルフコントロールに関係して前頭前野の外側部の活性化が見られている。また、この部位を磁気刺激して活動を抑制すると、セルフコントロール行動が阻害されることも示されている。さらに、サルに課題を訓練してニューロン活動を記録した研究によると、外側部ニューロンがセルフコントロールを担う活動をすることが示されている。 前頭前野損傷患者はまた，反応基準の切り替えset shiftingを要求される事態で障害を示す。反応基準の切り替えに関係して最もよく用いられる課題にウイスコンシン・カード分類課題Wisconsin card sorting taskがある。これは、図２のように色（赤、緑、黄、青）、形（三角、星、十字、丸）、数（１、２、３、４）がそれぞれ違う128枚のカードを、被験者に「色」か「形」か「数」のどれか１つを基準に分類していくことを求めるものである。被験者は分類の基準については教えられない。正答が６回続くと、被験者に知らせることなく突然分類の基準が変えられるので、被験者はフィードバックに従って新しい分類基準を見出し、それに基づいて反応しなければならない。 前頭前野に損傷のある患者は、分類の基準が変わっても、いつまでも前の基準に固執する傾向を示す。この課題遂行の上で最も重要な「分類基準の切り替え」には「左側」前頭前野外側部の下方後ろよりが重要な役割を持つとされる。なお、特に基準が変わった後に、以前の基準に基づく反応を抑制する上では、前頭極の重要性が指摘されている。また、サルにこの課題の簡易版を訓練して前頭前野のニューロン活動を記録した研究によると、現在の分類基準を保持する、それぞれの分類基準に基づく反応が正しかったか誤っていたのかを捉える、という活動を見出されている。

図－２：ウィスコンシン・カード分類テスト（ＷＣＳＴ）。被験者は選択カードを「色」か「数」か「形」のどれかの次元で分類することを求められる。

６．前頭前野とトップダウン信号

人の非侵襲的研究においては、刺激呈示前に視覚野や聴覚野で活動性の変容が見られるときには、前頭前野を含む前頭葉の多くの部位が活性化することが示されている。またサルの前頭前野を電気刺激すると、視覚関連領野の活動が促進されることも示されている。こうした大脳後部における活動性の変容は、前頭前野からのトップダウン信号top-down signalを受けた結果生じたのではないかと想定される。こうしたトップダウン信号は、課題に関係した刺激の処理を効率化することにより、適切な反応に導くという役割を担っていると考えられる。 認知と情動・動機づけは相互作用することが知られている。たとえば、被験者の情動を操作することにより，前頭前野の活動性が変化するとともに，ワーキングメモリー課題の成績も変化することが示されている。人の非侵襲的研究によると、このワーキングメモリーと情動・動機づけの統合に関係して、前頭前野の外側部、特にその前頭極でより顕著な活性化が見出されている。こうした前頭前野における活動は、トップダウン信号として脳の後ろの部位に伝えられ、行動制御に重要な役割を果たしていると考えられる。サルのニューロンレベルの研究でも、より好ましい報酬が期待できるときには，前頭前野ニューロンにおいてワーキングメモリーに関係した活動が促進され、正解率も上昇することが示されている。

７．前頭前野とドーパミン 　前頭前野の高次機能は神経伝達物質のドーパミン，セロトニン、ノルエピネフリン，ＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）などによって支えられている。これらの物質が欠乏すると，人はワーキングメモリー課題の遂行、プラニング、意思決定や反応抑制の障害を示したり、情動障害を示したりする。 ドーパミンは大脳皮質の中では前頭葉に最も多く分布しており、前頭前野の働きに最も重要な役割を果たす神経伝達物質である。ドーパミンの働きの異常に関係した病気であるパーキンソン病や統合失調症の患者は，前頭前野機能に関係した課題で成績が悪くなる。サルの前頭前野にドーパミンの阻害剤を投与してドーパミンを枯渇させると，サルは前頭前野が関係する色々な課題が出来なくなる。一方ドーパミンは欠乏だけでなく，多すぎてもこうした課題に障害を起こす。前頭前野のドーパミン量と認知課題の成績の間には逆Ｕ字関係が認められており、前頭前野が効率的に働くためには，ドーパミン量がある「最適レベル」にある必要があると考えられている。強いストレスは前頭前野内のドーパミン濃度を上昇させる。一方、老化に伴って前頭前野内のドーパミン濃度は減少する。どちらの場合も認知機能は低下するが、濃度を適度に下げる，あるいは上げるような薬物を投与すると人でもサルでも前頭前野は効率的に働くようになる。またワーキングメモリー課題の成績が良くない人にドーパミンの働きを高める薬物を投与すると課題成績が良くなる一方、もともと成績のよい人にそうした薬物を投与すると課題成績が悪くなる、ということも見られる[4]。ドーパミンの受容体にはＤ１からＤ５の５種類があるが、認知課題に最も重要なのがＤ１受容体である。ニューロンレベルの研究で、このドーパミンＤ１受容体の作動薬を微量投与すると、投与量とワーキングメモリー関連ニューロン活動の間にも、逆Ｕ字の関数関係が認められる。すなわち適切な投与量ならＳ／Ｎ比がよくなることによりワーキングメモリー活動は促進されるが、投与量が少なすぎる、あるいは多すぎる場合はワーキングメモリー活動は阻害されるのである。サルの前頭前野の外側部にドーパミンＤ１受容体の作動薬を投与すると、視覚野連合野の刺激反応性が向上するという報告がある。これはさきに述べた前頭前野のトップダウン信号にドーパミンが重要な役割を果たすことを示す。 COMT (catechol-O-methyl transferase)は、ドーパミンやノルアドレナリンなどのカテコールアミンとよばれる神経伝達物質の代謝酵素である。ヒトのCOMTには遺伝子多型があり、最初のメチオニンから数えて158番目のアミノ酸がバリン(Val)の場合とメチオニン(Met)の場合がある。COMTの酵素活性は、Val型の方が高いので、前頭前野でのドーパミンの分解はVal型で早く、Met型の者は、Val型の者よりも、ドーパミン代謝が減弱している。その結果Val型の人は前頭前野活動が非効率的で認知課題の遂行が落ちる傾向にある。人にドーパミンの働きを高める薬物を投与すると、同じ量でもVal型の人ではワーキングメモリー課題成績が上昇するのに、Met型の人では課題成績が減少する、ということも見られる[4]。ここでも前頭前野におけるドーパミンと認知行動の間の逆U字関数関係が見られる。ただ、遺伝子多型と行動との関係は複雑であり、課題の条件やドーパミン量の操作法に関係して、いろいろな研究の結果は必ずしも一致しているわけではない。

この用語とリンクする用語：頭頂連合野、側頭連合野、ドーパミン、ウイスコンシン・カード分類課題、ワーキングメモリー、大脳基底核、推論、思考、非侵襲的研究、反応基準の切り替え、トップダウン信号、遺伝子多型

文献

1) Harlow JM Passage of an iron rod through the head. Boston Medical and surgical Journal 1948 39:389-393.

2) Penfield W and Evans J The frontal lobe in man: A clinical study of maximum removals Brain 1935 68:115-133.

3) Boller F, Grafman J (Eds.) Handbook of Neuropsychology, 2nd Edition: The Frontal Lobes, Elsevier 2002

4) Williams GV, Castner SA Under the curve: critical issues for elucidating D1 receptor function in working memory. Neuroscience 2006 139:263-76.

参考書

Fuster JS The Prefrontal Cortex, Fourth Edition. 2008 Academic Press.

Stuss DT, Knight R (eds.) Principles of Frontal Lobes Function Oxford Univ. Press.

Dynamic Landscape of the Frontal Lobe: A Tribute to Patricia S. Goldman-Rakic. Special Issue of Cerebral Cortex supple 7 2007.