「オートファジー」の版間の差分

 

 

　オートファジーは主要な細胞内分解機構の一つであり、[[wikipedia:JA:細胞質|細胞質]]成分を[[リソソーム]]に輸送し分解する現象である<ref name="ref1"><pubmed> 22078875 </pubmed></ref><ref name="ref2"><pubmed> 21801009 </pubmed></ref>。[[wj:酵母|酵母]]遺伝学を用いた解析からオートファジー関連分子(Atg分子)が同定されたことで、近年、分子機構の解明が急速に進み、その全貌が明らかになりつつある。元来、オートファジーは非選択的な分解機構だと考えられていたが、[[wj:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]などの[[wj:オルガネラ|オルガネラ]]、細胞内細菌、[[p62]]タンパク質 ([[sequestosome 1]] (SQSTM1))などを、選択的に分解していることが分かってきている。オートファジーの最も基本的な生理的役割として、栄養飢餓における[[wj:アミノ酸|アミノ酸]]供給があげられるが、その他にも、細胞内タンパク質やオルガネラの品質管理、細胞内侵入[[wj:細菌|細菌]]の分解、発生・[[分化]]における細胞内再構築、[[wj:抗原提示|抗原提示]]などが知られている。また、病理的観点からも、[[神経変性疾患]]や[[wj:がん|がん]]、[[wj:炎症|炎症]]とオートファジーの関連が注目されている。

 

[[Image:Autophagy Fig2.jpg|thumb|500px|'''図２　オートファジーの分子機構'''<br>栄養条件下において, オートファジーは[[wikipedia:Mammalian_target_of_rapamycin#mTORC1|mTORC1]]による負の制御を受けている。飢餓条件下では、このmTORC1による抑制が解除されることにより、ULK複合体が活性化して、小胞体膜上に局在化する。その次に、[[ホスファチジルイノシトール#.E3.83.9B.E3.82.B9.E3.83.95.E3.82.A1.E3.83.81.E3.82.B8.E3.83.AB.E3.82.A4.E3.83.8E.E3.82.B7.E3.83.88.E3.83.BC.E3.83.AB3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC.E3.81.A8PI3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC.E3.82.B7.E3.82.B0.E3.83.8A.E3.83.AB.E4.BC.9D.E9.81.94.E7.B5.8C.E8.B7.AF|クラスIII PI3キナーゼ]](phosphatidylinositol 3-kinase)複合体が小胞体膜上へ局在化し、[[ホスファチジルイノシトール#PI.283.29P|ホスファチジルイノシトール-3-一リン酸]] (phosphatidylinositol 3-phosphate, PI(3)P)を産生することで、下流で機能するPI(3)P結合タンパク質のオートファゴソーム形成起点への局在化を促す。その後、[[wikipedia:ATG12|Atg12]]–[[wikipedia:ATG5|Atg5]]-[[wikipedia:ATG16L1|Atg16L1]]、[[wikipedia:MAP1LC3A|LC3]]–[[wikipedia:JA:ホスファチジルエタノールアミン|ホスファチジルエタノールアミン]] (PE)が[[隔離]]膜上に局在化して隔離膜の伸長が促進され、最終的にオートファゴソームが形成される。[[wikipedia:Sequestosome_1|p62]] (sequestosome 1; SQSTM1)などの選択的基質はLC3 結合ドメイン(LIR motif)と[[ユビキチン]]結合(UBA)ドメインを有するため、ユビキチン(Ub)化された凝集体やミトコンドリアなどと結合し、オートファゴソームによる分解を促すユビキチン受容体として機能する。mTORC1, mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1; LC3, microtubule-associated protein light chain 3; ULK, UNC-51-like kinase; WIPI, WD repeat protein interacting with phosphoinoside]]

　まず細胞質中に隔離膜([[isolation]] membrane/phagophore)が出現する。この隔離膜が細胞質成分を取り囲み、二重膜のオートファゴソーム(autophagosome)を形成する。その後、オートファゴソームはリソソームと融合し、オートファゴソームの内膜と隔離した細胞質成分はリソソーム由来の酵素により分解され、一重膜のオートリソソームとなる（図1）。この一連の過程により産生された[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]などの分解産物は、[[wikipedia:JA:タンパク質合成|タンパク質合成]]などに再利用される<ref name="ref1" /><ref name="ref2" />。元来、オートファジーは非選択的な分解機構だと考えられていたが、近年、[[ミトコンドリア]]（マイトファジー）や[[wikipedia:JA:ペルオキシソーム|ペルオキシソーム]]（ペキソファジー）などの[[wikipedia:JA:オルガネラ|オルガネラ]]、細胞内[[wikipedia:JA:細菌|細菌]]（ゼノファジー）、[[wikipedia:Sequestosome_1|p62]]タンパク質(sequestosome 1 (SQSTM1))などを、選択的に分解していることが明らかになってきている<ref name="ref3"><pubmed> 20811356 </pubmed></ref>。

===栄養飢餓におけるアミノ酸供給===  

　''Atg''遺伝子欠損マウス(''Atg3^-/-、Atg5^-/-、Atg7^-/-、Atg9^-/-、Atg16L1''^''-/-'')は、生後まもなく死亡する<ref name="ref1" />。''Atg5''遺伝子欠損[[マウス]]を用いた解析では、組織、および血漿中のアミノ酸レベルが減少しており、出生直後の飢餓状態では、オートファジーによるアミノ酸供給が生存に必須であることが示唆されている。飢餓応答としての役割は、これまで調べられたモデル生物（[[wikipedia:JA:酵母|酵母]]、[[線虫]]、[[ショウジョウバエ]]、マウス）において共通に報告されており、オートファジーの最も基本的な生理的役割と考えられる。

=== 細胞内タンパク質の品質管理===  

　栄養が豊富な条件下においても、基底状態レベルのオートファジーが生じており、不要なタンパク質を分解している<ref name="ref1" /><ref><pubmed> 21087849 </pubmed></ref>。実際、組織特異的オートファジー不全マウスを用いた解析では、ほとんどの組織でp62やユビキチン陽性の凝集体が観察される。特に、あまり[[細胞分裂]]しない神経細胞や肝細胞では、オートファジーを介したタンパク質分解の役割が大きく、神経特異的オートファジー不全マウスでは神経変性が生じ、肝特異的オートファジー不全マウスでは肝肥大や[[wikipedia:JA:肝炎|肝炎]]、[[wikipedia:JA:腫瘍|腫瘍]]（良性）が観察されるようになる。興味深いことに、ヒト神経疾患（[[アルツハイマー病]]、[[パーキンソン病]]、[[ハンチントン病]]、[[筋萎縮性側索硬化症]]など）の多くで、構造的に類似した凝集体が観察されている。そのため、ラパマイシン誘導体などのオートファジー活性化剤による凝集体蓄積の抑制、[[神経変性疾患]]の発症抑制に期待が集まっている。しかしながら、オートファジーの異常がこれらの疾患の直接の原因であるかどうか、直接的な証拠は得られていない。

=== 不良ミトコンドリアの分解 (細胞内オルガネラの品質管理)===  

　不良ミトコンドリアは、選択的に認識されオートファジーにより分解される（マイトファジー）<ref><pubmed> 21179058 </pubmed></ref>。最近、家族性パーキンソン病の原因因子である[[Parkin]]が、[[膜電位]]の低下したミトコンドリアに局在し、マイトファジーを引き起こすことが明らかになった。不良ミトコンドリアの蓄積は、[[酸化ストレス]]や神経脱落を引き起こすため、マイトファジー不全がパーキンソン病の病態形成の一因として考えられている。しかしながら、Parkinはオートファジーに依存しないミトコンドリアへの作用も有しており、Parkinがどのようにパーキンソン病の病態形成に関与しているかについては、まだ不明な点が多い。

=== 細胞内侵入細菌の分解 (ゼノファジー)===  

　[[wikipedia:JA:マクロファージ|マクロファージ]]などの食細胞は、細菌を貧食してリソソーム系で分解するが、一部の細菌はそのような宿主の防御機構を回避してしまう。オートファジーは、このような細胞内侵入細菌の分解においても重要な役割を果たしている<ref><pubmed> 21740500 </pubmed></ref>。ファゴソームから細胞質中に脱出した[[wikipedia:JA:レンサ球菌|レンサ球菌]]などは、オートファゴソームにより選択的に認識されリソソーム系に輸送される。ファゴソームに取り込まれた[[wikipedia:JA:サルモネラ菌|サルモネラ菌]]は、ファゴソームごとオートファゴソームに囲まれて、リソソーム系に輸送される。ファゴソームの成熟を阻害する[[wikipedia:JA:結核菌|結核菌]]も、オートファジー依存的にファゴソームごと分解される。これらの細菌のオートファゴソームによる選択的認識には、ユビキチンが深く関与していることが指摘されている。一方で、[[wikipedia:JA:リステリア菌|リステリア菌]]、[[wikipedia:JA:赤痢菌|赤痢菌]]などの細菌は、オートファジーによる分解も回避する能力を獲得していることが報告されている。

=== 発生・分化における細胞内再構築===  

　マウス[[wikipedia:JA:受精卵|受精卵]]では、受精直後に過剰なオートファジーが誘導される<ref name="ref1" />。卵特異的オートファジー不全マウスでは、[[wikipedia:JA:胚|胚]]発生が正常におこなわれず、4-8細胞期で致死となることから、[[wikipedia:JA:着床|着床]]に至るまでの栄養が限られた条件では、オートファジーによるアミノ酸供給が必要であると考えられている。父方由来のミトコンドリアが選択的に分解され、母方由来のミトコンドリアだけが残るミトコンドリア母性遺伝の現象にも、オートファジーが関与している。最近、線虫を用いた解析から、受精後に父方由来のミトコンドリアがオートファジーにより分解されることが示された。組織特異的ノックアウトマウスを用いた解析では、[[wikipedia:JA:脂肪細胞|脂肪細胞]]や[[wikipedia:JA:赤血球|赤血球]]、[[wikipedia:JA:T細胞|T細胞]]、[[wikipedia:JA:B細胞|B細胞]](骨髄Pre-B細胞、末梢B-1a細胞)などの[[細胞分化]]に異常が見られることが報告されている。このように、発生・分化に伴う急激な細胞内変化に、オートファジーが重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。

=== 抗原提示===  

　[[wikipedia:JA:抗原提示細胞|抗原提示細胞]]は、[[wikipedia:JA:抗原|抗原]]を[[wikipedia:JA:ペプチド|ペプチド]]断片にまで分解し、[[wikipedia:JA:主要組織適合遺伝子複合体|主要組織適合遺伝子複合体]]（MHC）分子によって細胞表面に提示する役割をもつ<ref name="ref11"><pubmed> 19381141 </pubmed></ref>。このとき、外来性抗原は、細胞外から[[エンドサイトーシス]]経路で取り込まれ、MHCクラスIIコンパートメントに運ばれる。一方で、一部の内在性抗原もMHCクラスII分子により細胞表面に提示されることが知られていたが、どのようにMHCクラスIIコンパートメントに輸送されているのか、その分子機構は不明であった。最近、細胞質中の内在性抗原はオートファゴソームに取り込まれ、そのオートファゴソームがMHCクラスIIコンパートメントと融合することが報告され、オートファジーが抗原提示に関与していることが示された。また同様に、[[wikipedia:JA:胸腺|胸腺]]での[[wikipedia:JA:自己反応性T細胞|自己反応性T細胞]]除去に必要な自己抗原の提示にも、オートファジー経路が重要であることが明らかになっている。

 

 

 

　炎症性腸疾患[[wikipedia:JA:クローン病|クローン病]]に関連する遺伝子変異として、Atg16L1 T300Aの[[一塩基多型]]（SNPs）が報告されている<ref name="ref11" />。遺伝子欠損マウスを用いた解析から、Atg16L1が腸管における炎症反応や腸管上皮細胞の成熟に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。しかしながら、T300AがAtg16L1の機能にどのような影響を及ぼすのか、オートファジー不全がクローン病の病態形成の一因なのか、まだ不明な点が多い。