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{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。}} | {{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。}} | ||
{{Pfam_box | |||
| Symbol = efhand | |||
| Name = カルモジュリン | |||
| image = 3CLN.pdb | |||
| width = | |||
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref> | |||
| Pfam= PF00036 | |||
| PROSITE=PDOC00018 | |||
| InterPro= IPR002048 | |||
| SMART= | |||
| SCOP = 1osa | |||
| TCDB = | |||
| OPM family= | |||
| OPM protein= 1djx | |||
| CDD = cd00051 | |||
}} | |||
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}} | |||
==発見== | ==発見== | ||
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。 | 1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。 | ||
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==機能== | ==機能== | ||
カルモジュリンは脳内で10～100 µmol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（''' | カルモジュリンは脳内で10～100 µmol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（'''表1'''）。 | ||
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。 | カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。 | ||
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==サブファミリー== | ==サブファミリー== | ||
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13. | ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（'''表2'''）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。 | ||
{|class="wikitable" | {|class="wikitable" | ||
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|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100] | |Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100] | ||
|} | |} | ||
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。 | |||
==阻害剤== | ==阻害剤== | ||
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。 | |||
==疾患と関連するカルモジュリンの変異== | ==疾患と関連するカルモジュリンの変異== | ||
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（'''表3'''）。 | |||
{|class="wikitable" | {|class="wikitable" | ||
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異 | |+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異 | ||
| 133行目: | 152行目: | ||
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター== | ==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター== | ||
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup> | カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、２色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー([[Cameleon]]など)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。 | ||
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。 | |||
==関連項目== | |||
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]] | |||
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]]) | |||
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]]) | |||
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]]) | |||
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]]) | |||
* [[カルシニューリン]] | |||
==参考文献== | ==参考文献== | ||
<references/> | <references/> | ||