「グリア細胞株由来神経栄養因子」の版間の差分

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(1)細胞死の抑制
(1)細胞死の抑制
 GDNFがもともと培養された中脳腹側のドーパミンニューロンにたいする栄養因子活性物質として同定されたことからもわかるように、GDNF-GFRα-1シグナルは様々なニューロンに対して細胞死を抑制する効果がある。しかし、必ずしもin vitroで栄養因子活性が確認されたニューロンが、GDNF-GFRα-1シグナルやRETのノックアウトマウスで死んでしまうわけではなく、例えば中脳腹側のドーパミンニューロンの生存に異常はみられない。これは、他の栄養因子による代償効果であると考えられ、ドーパミンニューロンの場合にはconserved dopamine neurotrophic factor(CDNF)などの関与が示唆されている。一方、[[wikipedia:ja:後根神経節|後根神経節]]([[wikipedia:dorsal_root_ganglion|dorsal root ganglion]])の一部の侵害受容性感覚ニューロン([[wikipedia:nociceptor|nociceptive sensory neuron]])や迷走神経節神経節(nodose ganglion)の内蔵感覚ニューロン(visceral sensory neuron)の生存はGDNF-GFRα-1-RETシグナルに依存しており、とりわけ侵害受容性感覚ニューロンは胎生期の神経成長因子([[wikipedia:nerve_growth_factor|nerve growth factor]])依存から出生後にGDNF依存にシフトする事が知られている。感覚ニューロンだけでなく、運動ニューロンの減少も報告されている。GDNFのノックアウトマウスでは三叉神経で20%、脊髄レベルで20〜30%程度の減少が認められる。
 GDNFがもともと培養された中脳腹側のドーパミンニューロンにたいする栄養因子活性物質として同定されたことからもわかるように、GDNF-GFRα-1シグナルは様々なニューロンに対して細胞死を抑制する効果がある。しかし、必ずしもin vitroで栄養因子活性が確認されたニューロンが、GDNF-GFRα-1シグナルやRETのノックアウトマウスで死んでしまうわけではなく、例えば中脳腹側のドーパミンニューロンの生存に異常はみられない。これは、他の栄養因子による代償効果であると考えられ、ドーパミンニューロンの場合にはconserved dopamine neurotrophic factor(CDNF)などの関与が示唆されている。一方、[[wikipedia:ja:後根神経節|後根神経節]]([[wikipedia:dorsal_root_ganglion|dorsal root ganglion]])の一部の侵害受容性感覚ニューロン([[wikipedia:nociceptor|nociceptive sensory neuron]])や迷走神経節神経節(nodose ganglion)の内蔵感覚ニューロン(visceral sensory neuron)の生存はGDNF-GFRα-1-RETシグナルに依存しており、とりわけ侵害受容性感覚ニューロンは胎生期の神経成長因子([[wikipedia:nerve_growth_factor|nerve growth factor]])依存から出生後にGDNF依存にシフトする事が知られている。感覚ニューロンだけでなく、[[運動ニューロン]]の減少も報告されている。GDNFのノックアウトマウスでは[[wikipedia:ja:三叉神経|三叉神経]]で20%、脊髄レベルで20〜30%程度の減少が認められる。
 GDNFシグナルは分化したニューロンについてのみ、栄養因子として機能するわけではない。RET遺伝子はヒトのヒルシュスプルング症候群の原因遺伝子として知られており、消化管のうち胃より後方において、腸管神経系(enteric nervous system)が欠損する。すなわち、腸管神経系は後脳レベルから消化管に侵入してくる神経堤細胞(vagal neural crest)がニューロンやグリアに分化しながら分布を広げ、形成されていくのだが、この神経堤細胞の増殖と生存にGDNF-GFRα-1-RETシグナルが重要である。
 GDNFシグナルは分化したニューロンについてのみ、栄養因子として機能するわけではない。RET遺伝子はヒトのヒルシュスプルング症候群の原因遺伝子として知られており、消化管のうち胃より後方において、[[腸管神経系]](enteric nervous system)が欠損する。すなわち、腸管神経系は後脳レベルから消化管に侵入してくる[[神経堤]]細胞(vagal neural crest)がニューロンやグリアに分化しながら分布を広げ、形成されていくのだが、この神経堤細胞の増殖と生存にGDNF-GFRα-1-RETシグナルが重要である。
(2)GDNFシグナルのさまざまな機能
(2)GDNFシグナルのさまざまな機能
 GDNF-GFRα1シグナルは、細胞の生存だけでなく移動のガイダンス分子としても働くと考えられている。生後の大脳側脳室から生まれたニューロン前駆細胞はrostral migratory stream(RSM)という移動経路を通って嗅球に分布するが、この移動にはNCAMが重要であることが知られている。このニューロン前駆細胞にはRETは発現していないが、GFRα-1が発現している。GFRα-1ノックアウトマウスではRSMが若干太くなっていることから、細胞移動に異常があるものと考えられている。GDNFはGFRα-1と結合した後、NCAMと相互作用して、NCAM同士のホモフィリックな結合を阻害するとともに、細胞質に局在するチロシンキナーゼであるFynやFocal adhesion kinase(FAK)を活性化することから、RET非依存的なGDNF-GFRα-1-NCAMシグナルがRMSにおけるニューロン前駆細胞の移動を促進していると思われる。同様のシグナルは培養下で海馬や大脳皮質ニューロンの神経突起伸長促進やプレシナプスの成熟とシナプス形成、シュワン細胞の移動などの機能を担っている。また、RETやNCAMにも依存しないGFRα-1活性として、大脳皮質のGABAergicニューロンの接線方向への移動の制御が報告されている。
 GDNF-GFRα1シグナルは、細胞の生存だけでなく[[細胞移動]]のガイダンス分子としても働くと考えられている。生後の[[大脳]][[側脳室]]から生まれたニューロン前駆細胞は[[wikipedia:rostral_migratory_stream|rostral migratory stream]](RSM)という移動経路を通って嗅球に分布するが、この移動には[[NCAM]]が重要であることが知られている。このニューロン前駆細胞にはRETは発現していないが、GFRα-1が発現している。GFRα-1ノックアウトマウスではRSMが若干太くなっていることから、細胞移動に異常があるものと考えられている。GDNFはGFRα-1と結合した後、NCAMと相互作用して、NCAM同士のホモフィリックな結合を阻害するとともに、細胞質に局在するチロシンキナーゼである[[wikipedia:Fyn|Fyn]]や[[wikipedia:PTK2|Focal adhesion kinase]](FAK)を活性化することから、RET非依存的なGDNF-GFRα-1-NCAMシグナルがRMSにおけるニューロン前駆細胞の移動を促進していると思われる。同様のシグナルは培養下で[[海馬]]や[[大脳皮質]]ニューロンの神経突起伸長促進やプレシナプスの成熟とシナプス形成、[[wikipedia:ja:シュワン細胞|シュワン細胞]]の移動などの機能を担っている。また、RETやNCAMにも依存しないGFRα-1活性として、大脳皮質のGABAergicニューロンの接線方向への移動の制御が報告されている。
(3)GDNF- GFRα-1によるシナプス形成の制御
(3)GDNF- GFRα-1による[[シナプス]]形成の制御
 GFRα-1はリガンドであるGDNF依存性の細胞接着因子としても働くことが示されている。一方、GDNF- GFRα-1シグナルが中脳ドーパミンニューロンや神経筋終末での神経伝達物質分泌の促進や、プレシナプス顆粒のサイズと数の増加、アセチルコリン受容体のクラスター形成の促進などの効果を持つことも示されている。また、GDNFシナプスに対する影響はRETに依存せず、NCAMに部分的に依存するケースが報告されている。これらのことから、GDNF- GFRα-1が接着因子としてシナプスの形成や維持、活性の制御に関わっているのではないかと考えられている。このような考えに対応して、GDNFの変異体マウスでは学習能力に問題があり、GDNFヘテロ変異マウスの海馬において一時的なプレシナプスタンパク質の集積異常が認められる。
 GFRα-1はリガンドであるGDNF依存性の細胞接着因子としても働くことが示されている。一方、GDNF- GFRα-1シグナルが中脳ドーパミンニューロンや神経筋終末での神経伝達物質分泌の促進や、プレシナプス顆粒のサイズと数の増加、アセチルコリン受容体のクラスター形成の促進などの効果を持つことも示されている。また、GDNFシナプスに対する影響はRETに依存せず、NCAMに部分的に依存するケースが報告されている。これらのことから、GDNF- GFRα-1が接着因子としてシナプスの形成や維持、活性の制御に関わっているのではないかと考えられている。このような考えに対応して、GDNFの変異体マウスでは学習能力に問題があり、GDNFヘテロ変異マウスの海馬において一時的なプレシナプスタンパク質の集積異常が認められる。


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