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英語名：Glutamic acid 独：Glutaminsäure 仏：Acide glutamique 略称：Glu, E | 英語名：Glutamic acid 独：Glutaminsäure 仏：Acide glutamique 略称：Glu, E | ||
タンパク質を構成する[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]の一つであり、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]を初めとする動物においては[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]非必須アミノ酸、即ち他の[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]有機化合物から合成する事が出来るアミノ酸である。[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]脊椎動物[[中枢神経系]]での主要な[[神経伝達物質]]である。また、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]節足動物では、[[神経筋接合部]]に於ける神経伝達物質である。[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体|イオンチャネル型]]、[[代謝活性型グルタミン酸受容体|代謝活性型]]の２種類の[[グルタミン酸受容体]]を介して作用し、主要な[[興奮性伝達]]を担う。一方で、過剰な活性は[[神経細胞死]]を引き起こす。またグルタミン酸性シナプスの異常により[[統合失調症]]、[[自閉症]]が引き起こされるとも考えられている。 | |||
==発見の歴史== | ==発見の歴史== | ||
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[[wikipedia:J. C. Watkins|J. C. Watkins]]らは系統的に直鎖状のグルタミン酸分子の変異体を作ってグルタミン酸と作用を比較した。その結果、[[アスパラギン酸|<small>D</small>-アスパラギン酸]]の[[wikipedia:ja:アミノ基|アミノ基]]にさらに[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]がついた[[N-メチル-D-アスパラギン酸|N-メチル-<small>D</small>-アスパラギン酸]]（NMDA）が、グルタミン酸と比較して数十倍に上る活性を持つ事を見いだした。さらに、炭素数を一つ増やしたD体のω位（この場合はα位の炭素より最も遠い炭素を指す）の[[wikipedia:ja:カルボン酸|カルボン酸]]を[[wikipedia:ja:ホスホン酸|ホスホン酸]]とした<small>D</small>-(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタン酸（<small>D</small>-(-)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid, AP5）がその働きを特異的に抑える事に気づいた。この事から、グルタミン酸受容体にはNMDA型ならびに非NMDA型がある事を提唱した。一方、Tage Honoréらはquinoxalinedione類であるCNQXとDNQXが非NMDA型グルタミン酸受容体を特異的に遮断することを見いだし<ref><pubmed> 2837683 </pubmed></ref> 、現在に至るまで神経系での機能を解明する道具として使われている。 | [[wikipedia:J. C. Watkins|J. C. Watkins]]らは系統的に直鎖状のグルタミン酸分子の変異体を作ってグルタミン酸と作用を比較した。その結果、[[アスパラギン酸|<small>D</small>-アスパラギン酸]]の[[wikipedia:ja:アミノ基|アミノ基]]にさらに[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]がついた[[N-メチル-D-アスパラギン酸|N-メチル-<small>D</small>-アスパラギン酸]]（NMDA）が、グルタミン酸と比較して数十倍に上る活性を持つ事を見いだした。さらに、炭素数を一つ増やしたD体のω位（この場合はα位の炭素より最も遠い炭素を指す）の[[wikipedia:ja:カルボン酸|カルボン酸]]を[[wikipedia:ja:ホスホン酸|ホスホン酸]]とした<small>D</small>-(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタン酸（<small>D</small>-(-)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid, AP5）がその働きを特異的に抑える事に気づいた。この事から、グルタミン酸受容体にはNMDA型ならびに非NMDA型がある事を提唱した。一方、Tage Honoréらはquinoxalinedione類であるCNQXとDNQXが非NMDA型グルタミン酸受容体を特異的に遮断することを見いだし<ref><pubmed> 2837683 </pubmed></ref> 、現在に至るまで神経系での機能を解明する道具として使われている。 | ||
[[ファイル:Hayashi glutamate fig1.png|thumb|right|300px|''' | [[ファイル:Hayashi glutamate fig1.png|thumb|right|300px|'''図１ 興奮性アミノ酸'''<br>薬理学的特性により分類してある。いずれもグルタミン酸受容体作動薬として機能する。]] | ||
[[wikipedia:ja:竹本常松|竹本常松]]らは駆虫薬である[[wikipedia:Quisqualis indica|使君子]]（[[wikipedia:Quisqualis indica|''Quisqualis indica'']]）の種子ならびに[[wikipedia:ja:マクリ|海人草]]（[[wikipedia:ja:マクリ|''Digenea simplex'']]）の有効成分がそれぞれ、[[キスカル酸]]、[[カイニン酸]]であると同定した。[[wikipedia:ja:篠崎温彦|篠崎温彦]]はこれらの物質が、グルタミン酸と類似している事に気づき、非NMDA型グルタミン酸受容体を活性化する事に気づいた<ref name=shinozaki />。しかもこの両者は別々な[[受容体]]を活性化した。これにより[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]はNMDA型、キスカル酸型、カイニン酸の３つに分けられる事が示された。さらに、キスカル酸はイオンチャンネル型受容体を活性化するだけではなく、イノシトール-3-リン酸代謝回転も引き起こすことから、異なったメカニズムを持つ受容体の存在が示唆され<ref><pubmed> 2880300 </pubmed></ref>、キスカル酸よりイオンチャンネル型受容体特異性が高いリガンドから[[2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸]] ([[2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid]], [[AMPA]])型受容体<ref><pubmed> 6270543 </pubmed></ref>と[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]と呼ばれるようになった。 | [[wikipedia:ja:竹本常松|竹本常松]]らは駆虫薬である[[wikipedia:Quisqualis indica|使君子]]（[[wikipedia:Quisqualis indica|''Quisqualis indica'']]）の種子ならびに[[wikipedia:ja:マクリ|海人草]]（[[wikipedia:ja:マクリ|''Digenea simplex'']]）の有効成分がそれぞれ、[[キスカル酸]]、[[カイニン酸]]であると同定した。[[wikipedia:ja:篠崎温彦|篠崎温彦]]はこれらの物質が、グルタミン酸と類似している事に気づき、非NMDA型グルタミン酸受容体を活性化する事に気づいた<ref name=shinozaki />。しかもこの両者は別々な[[受容体]]を活性化した。これにより[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]はNMDA型、キスカル酸型、カイニン酸の３つに分けられる事が示された。さらに、キスカル酸はイオンチャンネル型受容体を活性化するだけではなく、イノシトール-3-リン酸代謝回転も引き起こすことから、異なったメカニズムを持つ受容体の存在が示唆され<ref><pubmed> 2880300 </pubmed></ref>、キスカル酸よりイオンチャンネル型受容体特異性が高いリガンドから[[2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸]] ([[2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid]], [[AMPA]])型受容体<ref><pubmed> 6270543 </pubmed></ref>と[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]と呼ばれるようになった。 | ||
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==グルタミン酸神経細胞の分布== | ==グルタミン酸神経細胞の分布== | ||
グルタミン酸は[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]脊椎動物中枢神経系の殆どの早い興奮性伝達物質を担っている他、遅いシナプス伝達の一部も担う。そのため、上位中枢から[[脊髄]]に至るまで、グルタミン酸性神経細胞、並びにグルタミン酸性シナプスは広く分布している。この点、分布が限局しているカテコールアミン、アセチルコリンや[[神経ペプチド]]などとは異なっている。主なグルタミン酸性神経細胞には以下のようなものがある。 | |||
* | *[[嗅球]]：[[僧帽細胞]]、[[房飾細胞]] | ||
* | *[[大脳皮質]]：[[錐体細胞]] | ||
* | *[[海馬]]：錐体細胞、[[顆粒細胞]] | ||
* | *[[小脳]]：顆粒細胞 | ||
また無脊椎動物では神経筋接合部もグルタミン酸によって担われている（脊椎動物ではアセチルコリン）。海人草抽出成分が、駆虫薬として用いられる所以である。 | また無脊椎動物では神経筋接合部もグルタミン酸によって担われている（脊椎動物ではアセチルコリン）。海人草抽出成分が、駆虫薬として用いられる所以である。 | ||
[[ファイル:Hayashi glutamate | [[ファイル:Hayashi glutamate fig3.png|thumb|right|300px| '''図２ グルタミン酸のシナプスでのサイクル'''<br>R：受容体、G：三量体GTP結合タンパク質、mGluR：代謝活性型グルタミン酸受容体、iGluR：イオンチャネル型グルタミン酸受容体<br>茂里、島本らによる図を改変<ref>'''茂里康、島本啓子'''<br>グルタミン酸トランスポーターの薬理学<br>''日本薬理学会誌'' 122(3), 253-264, 2003 [https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/122/3/122_3_253/_pdf PDF</ref>]] | ||
==神経伝達物質として働くまで== | ==神経伝達物質として働くまで== | ||
=== シナプス顆粒への取り込み === | === シナプス顆粒への取り込み === | ||
シナプス前終末内部の[[シナプス顆粒]]に[[小胞型グルタミン酸輸送体]] (vesicular glutamate transporter, VGluT)によって濃縮される。VGluTは1-3のサブタイプが存在し、[[SLCファミリータンパク質|solute carrier (SLC)ファミリータンパク質]]に属する（[[VGluT1]]=[[SLC17A7]]、[[VGluT2]]=[[SLC17A6]]、[[VGluT3]]=[[SLC17A8]])。また、[[小胞型興奮性アミノ酸輸送体]] ([[vesicular excitatory amino acid transporter]], [[VEAT]]=[[SLC17A5]])もグルタミン酸並びにアスパラギン酸をシナプス顆粒内に輸送する<ref><pubmed> 21612282</pubmed></ref>。 | |||
いずれも同じく小胞上にある[[顆粒型F0F1-ATPase|顆粒型F<sub>0</sub>F<sub>1</sub>-ATPase]]によって作られる[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]プロトン濃度勾配とそれによって生じた電位勾配をを利用して[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]細胞質側から顆粒内へグルタミン酸を濃縮する。最終的な顆粒内グルタミン酸濃度は100 mMに及ぶ。 | |||
===イオンチャネル型受容体=== | ===イオンチャネル型受容体=== | ||
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興奮性グルタミン酸受容体は次の３種に大きく分けられる。いずれも、大きな細胞外ドメインに３つの膜貫通領域（M1、M3、M4）とそれに挟まれた膜にループ状に埋め込まれるM2領域、細胞内ドメインからなる。テトラマーを形成される。 | 興奮性グルタミン酸受容体は次の３種に大きく分けられる。いずれも、大きな細胞外ドメインに３つの膜貫通領域（M1、M3、M4）とそれに挟まれた膜にループ状に埋め込まれるM2領域、細胞内ドメインからなる。テトラマーを形成される。 | ||
[[ファイル:Hayashi glutamate fig2.png|thumb|right|300px| '''図３ グルタミン酸受容体競合性拮抗薬の例'''<br>CNQXはAMPA型受容体も阻害する。]] | |||
==== AMPA型グルタミン酸受容体 ==== | ==== AMPA型グルタミン酸受容体 ==== | ||
:古くはキスカル酸型グルタミン酸受容体といわれたが、キスカル酸は代謝活性型グルタミン酸受容体も刺激する事が判ったため、より特異的なアゴニストである2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid (AMPA) | :古くはキスカル酸型グルタミン酸受容体といわれたが、キスカル酸は代謝活性型グルタミン酸受容体も刺激する事が判ったため、より特異的なアゴニストである2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid (AMPA)からAMPA型グルタミン酸受容体といわれるようになった。拮抗阻害薬にはCNQX、NBQXがよく用いられる。 | ||
:AMPA型グルタミン酸受容体は、通常の場合、膜電位によらず機能する。そのため、静止膜電位付近のシナプス伝達を担っている。チャネルはNa+、K+に対して透過性が高い。 | :AMPA型グルタミン酸受容体は、通常の場合、膜電位によらず機能する。そのため、静止膜電位付近のシナプス伝達を担っている。チャネルはNa<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>に対して透過性が高い。 | ||
:GluA1-4（以前はGluR1- | :GluA1-4（以前はGluR1-4と呼ばれていた）の4つのサブタイプがあり、リガンド結合領域がFLIP型、FLOP型の[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]選択的スプラインシング、またサブタイプによっては細胞内ドメインも選択的スプラインシングを受ける。 | ||
: | :GluA2サブユニットではチャネル壁を構成する一つのアミノ酸が[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]mRNAの編集によりグルタミンから[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]アルギニンに変化する。その他のサブユニットではグルタミンのままである。このため、GluA2を含む受容体と含まない受容体では[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]整流特性、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]イオン透過性がかわっている。 | ||
''詳細は[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の項目参照。'' | ''詳細は[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の項目参照。'' | ||
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====カイニン酸型グルタミン酸受容体==== | ====カイニン酸型グルタミン酸受容体==== | ||
:カイニン酸受容体はGluK1-3 (GluR5-7)、GluK4,5 (KA1-2) | :カイニン酸受容体はGluK1-3 (GluR5-7)、GluK4,5 (KA1-2)からなる。AMPA型受容体、NMDA型受容体と比較して中枢神経系での伝達の寄与は小さい。[[シナプス後部]]に存在する他、全部に存在し、神経伝達物質の放出の制御にも関わる。 | ||
''詳細は[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]の項目参照'' | ''詳細は[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]の項目参照'' | ||
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==== NMDA型グルタミン酸受容体 ==== | ==== NMDA型グルタミン酸受容体 ==== | ||
: | :NMDAにより特異的に活性化される。[[拮抗的阻害剤]]としては、<small>D</small>-AP5、<small>D</small>-CPP（<small>D</small>-AP7を環状化したもの）、[[非拮抗的阻害剤]]としては[[MK801]]、[[フェンサイクリジン]]、[[ケタミン]]などが知られている。また、[[コアゴニスト]]として[[グリシン]]または[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]を必要とする。 | ||
: | :通常[[静止膜電位]]付近では、Mg<sup>2+</sup>によりチャネルが塞がれており、活性化にはある程度の[[脱分極]]が必要である。そのため、ある程度の神経活動がある時にのみ活動する。AMPA型受容体とは異なり、Ca<sup>2+</sup>透過性が高く、活性化により細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度が上昇する。[[シナプス可塑性]]にはこのCa<sup>2+</sup>が必須である。 | ||
: | :通常[[GluN1]]([[NR1]])、[[GluN2A]]-[[GluN2D|D]]([[NR2A]]-[[NR2D|D]])から構成される。すべての受容体にGluN1は含まれる一方、[[GluN2]]は組織により特定のサブユニットが含まれており、電気生理学的特性を規定していると考えられる。また一部は[[GluN3A]],[[GluN3B|B]]([[NR3A]],[[NR3B|B]])サブユニットも含むと考えられる。[[GluN3]]がGluN1、GluN2と複合体に共存すると、[[ドミナントネガティブ体]]として働く。また、GluN1とGluN3だけ複合体を作ると、グリシン単独で開くチャネルが形成されるが、実際に神経組織で、グリシン受容体として機能しているかは不明である。 | ||
''詳細は[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の項目参照'' | ''詳細は[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の項目参照'' | ||
===代謝活性型受容体=== | ===代謝活性型受容体=== | ||
リガンド結合領域を含む細胞外N末端、７回膜貫通領域、細胞内C末端からなる。[[Gタンパク質共役受容体]]の一つであるが、[[ロドプシン]]との相同性はほとんどない。 | |||
====サブグループI==== | ====サブグループI==== | ||
[[ホスホリパーゼC]]を活性化する事により[[イノシトール3リン酸]]代謝回転/[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca<sup>2+</sup>／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] (Cキナーゼ)経路につながる。[[mGluR1]]と[[mGluR5]]により構成される。[[TRPチャネル]]を介し、[[遅いシナプス伝達]]に関与する。 | |||
====サブグループII==== | ====サブグループII==== | ||
''trans''- | [[trans-ACPD|''trans''-ACPD]]、[[DCG-IV]]により活性化され、[[cAMP]]産生を抑制する。また、[[カリウムチャネル#Gタンパク質活性化カリウム（GIRK）チャネル|Gタンパク質活性化カリウムチャネル]]（[[GIRK]]）を活性化する事により、シナプス前部にて[[自己受容体]]として機能する。[[mGluR2]]と[[mGluR3]]が属する。 | ||
====サブグループIII==== | ====サブグループIII==== | ||
<small>L</small> | [[L-AP4|<small>L</small>−AP4]]により活性化され、cAMP産生を抑制する。また、サブグループIIと同様にGIRKを活性化する。[[mGluR4]]、[[mGluR6]]、[[mGluR7]]、[[mGluR8]]が属する。 | ||
=== 再取り込み === | === 再取り込み === | ||
[[シナプス間隙]]に放出されたグルタミン酸は[[細胞膜]]に存在する[[グルタミン酸輸送体]]（[[Excitatory amino acid transporter]], [[EAAT]])によって細胞内へ取り込まれる事で不活化される。EAATはVGluTと同じくSLCタンパク質スーパーファミリーに属し、1-5までのサブタイプが存在する。[[EAAT1]]と[[EAAT2|2]]はグリア細胞に存在し、[[EAAT3|3]]、[[EAAT4|4]]はニューロン、[[EAAT5|5]]は[[網膜]]に存在する。取り込みに要するエネルギーはEAAT1-3は細胞膜内外のNa<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>勾配、EAAT4、5はCl<sup>-</sup>勾配を用いている。 | |||
神経細胞膜に存在するEAATにより取り込まれたグルタミン酸は再利用される。[[グリア細胞]]の細胞膜に存在するグルタミン酸輸送体によりグリア細胞内に取り込まれたグルタミン酸は、一度[[グルタミン合成酵素]]（glutamine synthetase、glutamine synthase：GS）の働きでグルタミンに変換された後、神経細胞に取り込まれ、その中で再度グルタミン酸に変換された上で、再利用される。 | |||
==疾患との関わり== | ==疾患との関わり== | ||
===興奮毒性=== | ===興奮毒性=== | ||
[[ファイル:PSD proteins.jpg|thumb|right|300px|''' | [[ファイル:PSD proteins.jpg|thumb|right|300px|'''図４ シナプス後肥厚部の蛋白質'''<ref name=sheng_ann_rev_biochem><pubmed> 17243894 </pubmed></ref><br>Reprinted, with permission, from the Annual Review of Biochemistry, Volume 76 © 2007 by Annual Reviews www.annualreviews.org]] | ||
神経細胞の過剰な興奮は過剰なカルシウムの細胞内流入を引き起こし、細胞死を引き起こす。脳虚血では、シナプス前部からグルタミン酸が異常に流出し、神経細胞が死滅すると考えられている。 | 神経細胞の過剰な興奮は過剰なカルシウムの細胞内流入を引き起こし、細胞死を引き起こす。脳虚血では、シナプス前部からグルタミン酸が異常に流出し、神経細胞が死滅すると考えられている。 | ||
''詳細は、[[興奮毒性]]の項目参照。'' | ''詳細は、[[興奮毒性]]の項目参照。'' | ||
また、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]ムラサキガイのもつ毒である[[ドウモイ酸]]は興奮性アミノ酸の一つであり、カイニン酸型受容体のアゴニストとして機能することにより、神経細胞死を引き起こす。これが[[wikipedia:ja:貝毒|貝毒]]による[[wikipedia:ja:食中毒|食中毒]]の病態機序と考えられている。1987年11～12月、カナダ東岸で中毒が発生し、[[記憶喪失性貝毒]]として知られるようになった。 | |||
一方、かつて[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]中華料理店症候群(Chinese restaurant syndrome）の原因としてグルタミン酸が疑われた事があったが、通常食物に含まれる程度のグルタミン酸はかなりの部分が、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]腸管での局所のエネルギー源として使用されてしまう<ref>'''鳥居邦夫、三村亨'''<br><small>L</small>-グルタミン酸塩類のラットにおける吸収と排泄について<br>''医薬品研究'' (1990)21: 242-256</ref>。また、血中へ入っても脳血液関門を越える事がないので、生理的条件下で中枢神経細胞に影響を与えるとは考えにくい。現在では日本国内外での公的機関による[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]食品添加物としての安全性評価を受け、摂取量には特に上限を設けられていない。 | |||
===自閉症=== | ===自閉症=== | ||
[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]ゲノム解析の結果より、[[自閉症関連遺伝子]]が同定された。それの中に[[Shank]]、[[neuroligin]]、[[neurexin]]といった、グルタミン酸性シナプスの構成要素が見いだされている。Shankはシナプス後部で[[Homer]]と共に[[シナプス後膜肥厚]]のframeworkを形成する。Neuroliginは、[[GKAP]]と[[PSD-95]]を介し、Shankと結合し、一方、[[シナプス前部]]のneurexinと結合する（図２）。また、モデル動物においても、社会性の異常などが認められ、それは薬理学的なグルタミン酸伝達の増強によって是正される。この事は、中枢神経系におけるグルタミン酸性シナプス伝達の異常が[[自閉症]]を引き起こしている事を示唆する。ただし、これはごく一部の患者でしか認められず、自閉症全体を説明するものではない事に注意を要する。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||