セリンラセミ化酵素

セリンラセミ化酵素 英：serine racemase (SR)

L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。 ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く 存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズナなどから精製、遺伝子クローニングされている。

[酵素活性の制御]

動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。 SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との 結合により活性制御を受ける。Glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を 抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。

[結晶構造]

動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本の α-へリックスに囲まれた７本のβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる 構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。

[脳内発現]

　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が 増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。 成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、 大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に 発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。

[生理機能]

動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生される D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に 関与すると考えられている。現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、生体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。 SRKOマウスでは、NMDAおよびアミロイド1-42（A1-42）の脳内注入により誘導される神経細胞変性が野生型マウスに比べ有意に低下し、 脳虚血により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている14, 16。また、SRKOマウスには、空間記憶の異常など認知機能の障害があり、 社会性行動の障害が認められている15, 17。

参考文献 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5. 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63. 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7. 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24. 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41. 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5. 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10. 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7. 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302. 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94. 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6. 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81. 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54. 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91. 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27. 16. Mustafa, A.K., Ahmad, A.S., Zeynalov, E., Gazi, S.K., Sikka, G., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Coyle, J.T., Snyder, S.H., Doré ,S., 2010. Serine racemase deletion protects against cerebral ischemia and excitotoxicity. J. Neurosci. 30, 1413-6. 17. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.