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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0013459 桝 正幸]、[http://researchmap.jp/read0105431 桝 和子]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0013459 桝 正幸]、[http://researchmap.jp/read0105431 桝 和子]</font><br> | ||
''筑波大学 医学医療系 分子神経生物学''<br> | ''筑波大学 医学医療系 分子神経生物学''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年12月30日 原稿完成日：2016年3月13日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br> | ||
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約600アミノ酸残基からなる分泌タンパク質であり、線虫、[[ショウジョウバエ]]から[[哺乳動物]]まで高度に保存されている<ref name=ref4 />。哺乳動物では分泌型の[[ネトリン1]]〜[[ネトリン4|4]]以外に、[[GPIアンカー|グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー]]で[[細胞膜]]に結合した[[ネトリンG1]]と[[ネトリンG2]]が存在する<ref name=ref4 />。 | 約600アミノ酸残基からなる分泌タンパク質であり、線虫、[[ショウジョウバエ]]から[[哺乳動物]]まで高度に保存されている<ref name=ref4 />。哺乳動物では分泌型の[[ネトリン1]]〜[[ネトリン4|4]]以外に、[[GPIアンカー|グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー]]で[[細胞膜]]に結合した[[ネトリンG1]]と[[ネトリンG2]]が存在する<ref name=ref4 />。 | ||
いずれもＮ末端領域が、[[細胞基質]]タンパク質[[ラミニン]] | いずれもＮ末端領域が、[[細胞基質]]タンパク質[[ラミニン]]のＮ末端領域に存在するドメインVI、ドメインVに相同性を示す（'''図1'''）。ドメインVは３つの[[EGF]] ([[epidermal growth factor]]) 様の繰り返し配列から成る。ドメインVI・V領域のアミノ酸配列を比較すると、ネトリン１〜[[ネトリン3|3]]はラミニンγ鎖に相同性が高く、ネトリン４，ネトリンG1-G2は、ラミニンβ鎖に相同性が高い。 | ||
分泌型ネトリンのＣ末端領域（ドメインＣ、またはNTRモジュールと呼ばれる）は、塩基性アミノ酸に富み、[[ヘパリン]]と結合するが、ラミニンおよびネトリンGには存在しない。 | 分泌型ネトリンのＣ末端領域（ドメインＣ、またはNTRモジュールと呼ばれる）は、塩基性アミノ酸に富み、[[ヘパリン]]と結合するが、ラミニンおよびネトリンGには存在しない。 | ||
==受容体== | ==受容体== | ||
ネトリンの受容体としては、[[Deleted in Colorectal Cancer]] ([[DCC]])とそのパラログである[[ネオゲニン]] ([[neogenin]])、[[UNC-5]]（哺乳動物では[[UNC5A]]-[[UNC5D|D]]の4種類が存在する）、および[[Down syndrome cell adhesion molecule]] ([[DSCAM]])がある<ref name=ref5><pubmed> 8861902</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>9126742</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>18585357</pubmed></ref> | ネトリンの受容体としては、[[Deleted in Colorectal Cancer]] ([[DCC]])とそのパラログである[[ネオゲニン]] ([[neogenin]])、[[UNC-5]]（哺乳動物では[[UNC5A]]-[[UNC5D|D]]の4種類が存在する）、および[[Down syndrome cell adhesion molecule]] ([[DSCAM]])がある<ref name=ref5><pubmed> 8861902</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>9126742</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>18585357</pubmed></ref>（'''図2'''）。DCCとネオゲニンは軸索誘引作用を持ち、UNC5は軸索反発作用を持つ。DCCとUNC5の両方を発現する細胞では軸索反発が起こる。 | ||
ネトリンはヘパリンや[[ヘパラン硫酸]]と高い親和性で結合するため、細胞外に分泌されると細胞表面や[[基底膜]]に局在する。ネトリンは[[インテグリン]]とも結合し、[[細胞接着]]や移動を制御する。 | ネトリンはヘパリンや[[ヘパラン硫酸]]と高い親和性で結合するため、細胞外に分泌されると細胞表面や[[基底膜]]に局在する。ネトリンは[[インテグリン]]とも結合し、[[細胞接着]]や移動を制御する。 | ||
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== 機能 == | == 機能 == | ||
=== タンパク質機能 === | === タンパク質機能 === | ||
分泌型ネトリンは、軸索の誘引、反発および細胞移動の制御を行う。例えば、交連神経細胞を含む胎児脊髄片を培養しネトリンを作用させると、交連神経軸索の伸張が促進される<ref name=ref2 />。また、培養片の中で交連神経軸索がネトリン分泌細胞へ向かって伸張方向を変えることが観察される<ref name=ref3 />。一部の神経細胞（例えば[[滑車神経]] | 分泌型ネトリンは、軸索の誘引、反発および細胞移動の制御を行う。例えば、交連神経細胞を含む胎児脊髄片を培養しネトリンを作用させると、交連神経軸索の伸張が促進される<ref name=ref2 />。また、培養片の中で交連神経軸索がネトリン分泌細胞へ向かって伸張方向を変えることが観察される<ref name=ref3 />。一部の神経細胞（例えば[[滑車神経]]細胞）の軸索はネトリンにより反発される<ref><pubmed>7758116</pubmed></ref>。交連神経軸索の腹側への誘導において、フロアープレート細胞におけるネトリン1の発現は必須ではないが、脳室における発現が重要であることが最近相次いで報告され、ネトリンが化学向性説とは異なる機序で働く可能性が示唆されている <ref name=ref28445456 ><pubmed>28445456</pubmed></ref> <ref name=ref28434801 ><pubmed>28434801</pubmed></ref> <ref name=ref28931893 ><pubmed>28931893</pubmed></ref>。 | ||
=== 個体における機能 === | === 個体における機能 === | ||
ネトリン1遺伝子を欠損した[[マウス]]は神経発生異常を示し生後まもなく死亡する<ref name=ref9><pubmed>8978605</pubmed></ref>。脊髄交連神経細胞の軸索はほとんど伸張せず、この異常はDCC[[ノックアウトマウス]]で見られる異常と同一であることから、ネトリンとDCCが交連神経の形成に必要であることが示された<ref name=ref9 /> <ref name=ref10><pubmed>9126737 </pubmed></ref>。脊髄以外の交連（[[脳梁]]、[[前交連]]、[[海馬]]交連）も形成されないか、低形成である<ref name=ref9 />。 | ネトリン1遺伝子を欠損した[[マウス]]は神経発生異常を示し生後まもなく死亡する<ref name=ref9><pubmed>8978605</pubmed></ref>。脊髄交連神経細胞の軸索はほとんど伸張せず、この異常はDCC[[ノックアウトマウス]]で見られる異常と同一であることから、ネトリンとDCCが交連神経の形成に必要であることが示された<ref name=ref9 /> <ref name=ref10><pubmed>9126737 </pubmed></ref>。脊髄以外の交連（[[脳梁]]、[[前交連]]、[[海馬]]交連）も形成されないか、低形成である<ref name=ref9 />。 | ||
ネトリンは細胞移動にも必要であり、ネトリン1あるいはDCCのノックアウトマウスでは[[橋核]]が形成されない<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />。これは、[[下菱脳唇]]で誕生した[[小脳前核]]細胞（DCC を発現している）が[[延髄]]腹側で発現するネトリン1により誘引されて橋核を形成するため、このシグナルが欠損すると[[神経細胞移動|細胞移動]]が正常に起こらず橋核が形成されないと考えられる。 | ネトリンは細胞移動にも必要であり、ネトリン1あるいはDCCのノックアウトマウスでは[[橋核]]が形成されない<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 /><ref><pubmed>10595513</pubmed></ref>。これは、[[下菱脳唇]]で誕生した[[小脳前核]]細胞（DCC を発現している）が[[延髄]]腹側で発現するネトリン1により誘引されて橋核を形成するため、このシグナルが欠損すると[[神経細胞移動|細胞移動]]が正常に起こらず橋核が形成されないと考えられる。 | ||
ネトリン１は、胎児の脊髄・脳のフロアープレート、腹側の脳室帯などに発現するばかりか、成獣脳でも発現がみられる。 | |||
ネトリンは、軸索ガイダンス、細胞移動の制御以外に、[[軸索分岐]]、[[シナプス形成]]、[[オリゴデンドロサイト]]の[[分化]]と成熟にも関与している<ref name=ref4 />。更に、[[乳腺]]、[[肺]]、[[膵臓]]、[[血管]]など神経系以外の組織における形態形成にも関わることが明らかになってきた<ref name=ref11><pubmed>17356579 </pubmed></ref>。 | ネトリンは、軸索ガイダンス、細胞移動の制御以外に、[[軸索分岐]]、[[シナプス形成]]、[[オリゴデンドロサイト]]の[[分化]]と成熟にも関与している<ref name=ref4 />。更に、[[乳腺]]、[[肺]]、[[膵臓]]、[[血管]]など神経系以外の組織における形態形成にも関わることが明らかになってきた<ref name=ref11><pubmed>17356579 </pubmed></ref>。 | ||