「カリウムチャネル」の版間の差分

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 イオンは膜を透過しようとすると[[wikipedia:ja:|ボルンエネルギー]]というエネルギー障壁を超える必要がある。小孔はそのボルンエネルギーを低くする役目がある。もし小孔が均一な内径の形状であるとすると、ボルンエネルギーは均一に低下し、ボルンエネルギーの極大値は膜の中央部分にくる。結晶構造で存在が知られたイオンチャネルの内腔は大量の水分子で満たされている(図2)。またポアヘリックスがそのC末端側を中心腔の内部に向けていることで、[[wikipedia:ja:|αヘリックス]]の[[wikipedia:ja:|双極子モーメント]]が空洞内に[[wikipedia:ja:|陽イオン]]が留まりやすい環境を作り出す。こういった中心腔の存在により、本来ボルンエネルギーの高いはずの膜中央部でイオンは水和して安定に存在できる。一方で、イオン透過経路を形成するチャネル壁は[[wikipedia:ja:|疎水性]]の残基で裏打ちされている。これにより水和したイオンはイオン壁と強い相互作用をすることなく、言い換えればポテンシャルの谷間に落ち込んで出られなくなることなく、細胞質からイオン選択フィルターまでの早いイオン流を確保している。生理的な実験とこれまでに述べたようなイオン透過経路の構造から、膜にかけられた外部電位によるポア内電場のおよそ80%は選択フィルターで生じていると推測される(図2)。
 イオンは膜を透過しようとすると[[wikipedia:ja:|ボルンエネルギー]]というエネルギー障壁を超える必要がある。小孔はそのボルンエネルギーを低くする役目がある。もし小孔が均一な内径の形状であるとすると、ボルンエネルギーは均一に低下し、ボルンエネルギーの極大値は膜の中央部分にくる。結晶構造で存在が知られたイオンチャネルの内腔は大量の水分子で満たされている(図2)。またポアヘリックスがそのC末端側を中心腔の内部に向けていることで、[[wikipedia:ja:|αヘリックス]]の[[wikipedia:ja:|双極子モーメント]]が空洞内に[[wikipedia:ja:|陽イオン]]が留まりやすい環境を作り出す。こういった中心腔の存在により、本来ボルンエネルギーの高いはずの膜中央部でイオンは水和して安定に存在できる。一方で、イオン透過経路を形成するチャネル壁は[[wikipedia:ja:|疎水性]]の残基で裏打ちされている。これにより水和したイオンはイオン壁と強い相互作用をすることなく、言い換えればポテンシャルの谷間に落ち込んで出られなくなることなく、細胞質からイオン選択フィルターまでの早いイオン流を確保している。生理的な実験とこれまでに述べたようなイオン透過経路の構造から、膜にかけられた外部電位によるポア内電場のおよそ80%は選択フィルターで生じていると推測される(図2)。


 カリウムチャネルの結晶構造解析に成功し、イオンチャネルの本質的特徴の一つである選択的イオン透過機構の謎を解明した[[wikipedia:ja:|ロデリックマッキノン]]は2003年[[wikipedia:ja:|ノーベル化学賞]]を受賞している。  
 カリウムチャネルの結晶構造解析に成功し、イオンチャネルの本質的特徴の一つである選択的イオン透過機構の謎を解明した[[wikipedia:ja:ロデリック・マキノン|ロデリック・マッキノン]]は2003年[[wikipedia:ja:|ノーベル化学賞]]を受賞している。  


== 分子機構と構造による分類 ==
== 分子機構と構造による分類 ==
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=== 内向き整流性カリウムチャネル  ===
=== 内向き整流性カリウムチャネル  ===


 内向き整流性カリウム(Kir)チャネルは、遅延整流性カリウムチャネルの外向き整流性と明らかに異なる電位依存性を示し、カリウムの平衡電位EKよりも過分極した膜電位でコンダクタンスが増加し内向きカリウム電流を流すカリウムチャネルである(図4)<ref><pubmed>20086079</pubmed></ref>。遅延整流性カリウムチャネルの外向き整流特性はチャネルの電位依存的な活性化によるものだが、Kirチャネルの外向き整流特性は細胞内のポリアミンやマグネシウムイオンによる外向き電流のブロックによっておこる。Kirチャネルファミリーのサブユニットの遺伝子がKir1-7サブファミリー、15種類ほど単離されている。Kirチャネルサブユニットによって内向き整流特性の強さは大きく異なる。整流性が強く古典的な内向き整流性カリウム電流を担うKir2サブファミリーの他に、整流性が中程度、もしくは殆どなくカリウム輸送などに関わるKir1、Kir4、Kir5、Kir7サブファミリー、細胞の心臓の迷走神経依存的な徐脈や抑制性のシナプス伝達などに関わるGタンパク質制御K(K<sub>G</sub>)チャネルの分子実体であるKir3サブファミリーや、グルコース依存的な膵臓β細胞からのインスリン分泌に関わるATP感受性カリウム(K<sub>ATP</sub>)チャネルのポア領域もKir6サブファミリーのKirチャネルに属する。
 [[内向き整流性カリウム(Kir)チャネル]]は、遅延整流性カリウムチャネルの外向き[[wikipedia:ja:|整流]]性と明らかに異なる電位依存性を示し、カリウムの平衡電位E<sub>K</sub>よりも過分極した膜電位でコンダクタンスが増加し内向きカリウム電流を流すカリウムチャネルである(図4)<ref><pubmed>20086079</pubmed></ref>。遅延整流性カリウムチャネルの外向き整流特性はチャネルの電位依存的な活性化によるものだが、Kirチャネルの外向き整流特性は細胞内の[[wikipedia:ja:|ポリアミン]]や[[wikipedia:ja:|マグネシウム]]イオンによる外向き電流のブロックによっておこる。Kirチャネルファミリーのサブユニットの遺伝子がKir1-7サブファミリー、15種類ほど単離されている。Kirチャネルサブユニットによって内向き整流特性の強さは大きく異なる。整流性が強く古典的な内向き整流性カリウム電流を担う[[Kir2]]サブファミリーの他に、整流性が中程度、もしくは殆どなくカリウム輸送などに関わる[[Kir1]]、[[Kir4]]、[[Kir5]]、[[Kir7]]サブファミリー、細胞の[[wikipedia:ja:|心臓]]の[[脳神経#迷走神経]]依存的な[[wikipedia:ja:|徐脈]]や抑制性の[[シナプス伝達]]などに関わる[[Gタンパク質制御K]](K<sub>G</sub>)チャネルの分子実体である[[Kir3]]サブファミリーや、[[wikipedia:ja:|グルコース]]依存的な[[wikipedia:ja:|膵臓β細胞]]からの[[wikipedia:ja:|インスリン]]分泌に関わる[[ATP感受性カリウム]]([[K<sub>ATP</sub>]])チャネルのポア領域も[[Kir6]]サブファミリーのKirチャネルに属する。


 Kirチャネルのサブユニットは二回膜貫通領域と一つのP領域を有し、Kvカリウムチャネルの電位センサードメイン(S1-S4)に相当する部位はもっていない。代わりにN末端、C末端で形成される大きな細胞内領域が特徴である。Kirチャネルサブユニットはホモあるいはヘテロテトラマーを形成し機能する。  
 Kirチャネルのサブユニットは二回膜貫通領域と一つのP領域を有し、Kvカリウムチャネルの電位センサードメイン(S1-S4)に相当する部位はもっていない。代わりにN末端、C末端で形成される大きな細胞内領域が特徴である。Kirチャネルサブユニットはホモあるいはヘテロテトラマーを形成し機能する。  
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=== Two-pore domainカリウムチャネル  ===
=== Two-pore domainカリウムチャネル  ===


 2TM型(二回膜貫通領域と一つのP領域)が二個直列につながったサブユニット構造をしているのがtwo-pore domainカリウム(K2P)チャネルである<ref><pubmed>11053038</pubmed></ref><ref><pubmed>15939489</pubmed></ref>。タンデム(直列)ポアドメインtandem pore domain K チャネルとも呼ばれる。すなわち、ポアの形成に関わるドメインが一つのサブユニット上に二つ存在し、二量体を形成することで一つのイオン透過経路をもったイオンチャネルとなる。これまでに15種のK2Pチャネルサブユニットが同定されており、電気生理学的特性や薬理学的な特性から6つのサブファミリー(TWIK、TREK、TASK、TALK、THINK、TRAAK)に分類されている。
 2TM型(二回膜貫通領域と一つのP領域)が二個直列につながったサブユニット構造をしているのがtwo-pore domainカリウム(K2P)チャネルである<ref><pubmed>11053038</pubmed></ref><ref><pubmed>15939489</pubmed></ref>。タンデム(直列)ポアドメインtandem pore domain K チャネルとも呼ばれる。すなわち、ポアの形成に関わるドメインが一つのサブユニット上に二つ存在し、二量体を形成することで一つのイオン透過経路をもったイオンチャネルとなる。これまでに15種のK2Pチャネルサブユニットが同定されており、電気生理学的特性や薬理学的な特性から6つのサブファミリー([[TWIK]]、[[TREK]]、[[TASK]]、[[TALK]]、[[THINK]]、[[TRAAK]])に分類されている。


 比較的最近遺伝子が単離されたカリウムチャネルであり、他のカリウムチャネルに比べると生理的な機能や構造活性相関の解析は進んでいない。電気生理学的特性から背景(漏洩)カリウム電流を担っていると考えられ静止膜電位の形成や膜抵抗の決定に関与していると考えられている。TREK1で形成されるイオンチャネルは最もよく研究されているK2Pチャネルであり、膜電位や細胞膜のPIP2との相互作用、リン酸化、pH、膜の伸展、熱などによる制御が示され、多様式polymodalな制御を受けるイオンチャネルであると知られてきている<ref><pubmed>17375039</pubmed></ref>。  
 比較的最近遺伝子が単離されたカリウムチャネルであり、他のカリウムチャネルに比べると生理的な機能や構造活性相関の解析は進んでいない。電気生理学的特性から[[背景(漏洩)カリウム電流]]を担っていると考えられ静止膜電位の形成や膜抵抗の決定に関与していると考えられている。TREK1で形成されるイオンチャネルは最もよく研究されているK2Pチャネルであり、膜電位や細胞膜の[[PIP2]]との相互作用、[[リン酸化]]、pH、膜の伸展、熱などによる制御が示され、多様式polymodalな制御を受けるイオンチャネルであると知られてきている<ref><pubmed>17375039</pubmed></ref>。  


== 神経細胞におけるカリウムチャネルの役割 ==
== 神経細胞におけるカリウムチャネルの役割 ==
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[[Image:KCh fig5.png|thumb|right|300px|<b>図5.電位依存性カリウムチャネルの神経細胞における分布と機能</b><br />Johnstonら J Physiol 2010<ref name="ref18"><pubmed>20519310</pubmed></ref>の図をもとに執筆者が本項に合わせ改変]]
[[Image:KCh fig5.png|thumb|right|300px|<b>図5.電位依存性カリウムチャネルの神経細胞における分布と機能</b><br />Johnstonら J Physiol 2010<ref name="ref18"><pubmed>20519310</pubmed></ref>の図をもとに執筆者が本項に合わせ改変]]


 神経細胞や心筋細胞の静止膜電位や興奮性の多様性は、多くの場合、それぞれの細胞に発現するカリウムチャネルの種類と量によって説明することが出来る。また細胞内においても均一に発現しているわけではなく、樹状突起や軸索に局在して発現していることも多い(図5)。
 [[神経細胞]]や[[wikipedia:ja:|心筋]]細胞の静止膜電位や興奮性の多様性は、多くの場合、それぞれの細胞に発現するカリウムチャネルの種類と量によって説明することが出来る。また細胞内においても均一に発現しているわけではなく、[[樹状突起]]や[[軸索]]に局在して発現していることも多い(図5)。


=== 電位依存性カリウムチャネル  ===
=== 電位依存性カリウムチャネル  ===
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 神経系において、Kvチャネルは電位依存性ナトリウムチャネルと膜電位を介して機能的に共役し、活動電位の再分極、シナプス後細胞の興奮性の制御、振動性の興奮の制御、スパイク間隔の制御など重要な役割を果たしている。Kvチャネルの多様性が様々な生理機能のそれぞれに対応できるように、多種類の遅延整流性カリウムチャネルを形成している<ref name="ref18" /><ref><pubmed>16791144</pubmed></ref>。
 神経系において、Kvチャネルは電位依存性ナトリウムチャネルと膜電位を介して機能的に共役し、活動電位の再分極、シナプス後細胞の興奮性の制御、振動性の興奮の制御、スパイク間隔の制御など重要な役割を果たしている。Kvチャネルの多様性が様々な生理機能のそれぞれに対応できるように、多種類の遅延整流性カリウムチャネルを形成している<ref name="ref18" /><ref><pubmed>16791144</pubmed></ref>。


 神経細胞にはKv1, Kv2, Kv3, Kv4, Kv7, Kv11といったカリウムチャネルサブユニットの発現が認められている。各Kvチャネルクラスはサブファミリーをもち、それらのヘテロテトラマーとしてカリウムチャネルが構成されるので、その可能な組み合わせはサブユニットの数以上に膨大な数となる。
 神経細胞には[[Kv1]], [[Kv2]], [[Kv3]], [[Kv4]], [[Kv7]], [[Kv11]]といったカリウムチャネルサブユニットの発現が認められている。各Kvチャネルクラスはサブファミリーをもち、それらのヘテロテトラマーとしてカリウムチャネルが構成されるので、その可能な組み合わせはサブユニットの数以上に膨大な数となる。


==== A電流  ====
==== A電流  ====


 幅広い周波数で発火することが出来る神経細胞の電気的特性は、脳内の情報処理・情報伝達に極めて役割を果たしている。高周波発火神経細胞は100 Hz程度で発火することができ、成熟した聴神経細胞に至っては1000 Hzで発火することができる。そういった高周波数で神経細胞が発火するためには活動電位持続時間が十分短く、且つイオンチャネルの不応期からの素早い回復が必要である。A電流や''I''<sub>to</sub>とよばれるカリウムチャネル電流は活動電位中に素早く活性化されその後不活性化され、一過性の外向き電流を流し、活動電位を短く保つ役割をもつ。活動電位後 A電流は一過的に不活性化されているが、他のカリウムチャネルの活性による過分極によって不活性化から回復し、次の活動電位中に再び活性化する。
 幅広い周波数で発火することが出来る神経細胞の電気的特性は、脳内の情報処理・情報伝達に極めて役割を果たしている。高周波発火神経細胞は100 Hz程度で発火することができ、成熟した[[脳神経#聴神経]]細胞に至っては1000 Hzで発火することができる。そういった高周波数で神経細胞が発火するためには活動電位持続時間が十分短く、且つイオンチャネルの不応期からの素早い回復が必要である。[[A電流]]や[[''I''<sub>to</sub>]]とよばれるカリウムチャネル電流は活動電位中に素早く活性化されその後不活性化され、一過性の外向き電流を流し、活動電位を短く保つ役割をもつ。活動電位後 A電流は一過的に不活性化されているが、他のカリウムチャネルの活性による[[過分極]]によって不活性化から回復し、次の活動電位中に再び活性化する。


 また、A電流が不活性化を受ける膜電位の範囲に静止膜電位が入っており、この電流は静止膜電位において一部不活性化を受けている。このことにより、静止膜電位付近の僅かな膜電位変化でもこの不活性化が制御され、A電流量に影響を及ぼす。例えば、過分極により不活性化が軽減され細胞膜の興奮性が下がる。さらに、PKA、PKC、MAPK、ERKなどによるリン酸化などシグナル伝達による制御もよく知られている。このようなことから、神経細胞において小さな、局所的な膜電位変化であるシナプス入力やGRCRを介した代謝性シグナル伝達がこのA電流を介して、膜の興奮性を制御することが可能である。
 また、A電流が不活性化を受ける膜電位の範囲に静止膜電位が入っており、この電流は静止膜電位において一部不活性化を受けている。このことにより、静止膜電位付近の僅かな膜電位変化でもこの不活性化が制御され、A電流量に影響を及ぼす。例えば、過分極により不活性化が軽減され細胞膜の興奮性が下がる。さらに、[[PKA]]、[[PKC]]、[[MAPK]]、[[ERK]]などによる[[リン酸化]]など[[シグナル伝達]]による制御もよく知られている。このようなことから、神経細胞において小さな、局所的な膜電位変化である[[シナプス]]入力や[[GRCR]]を介した代謝性シグナル伝達がこのA電流を介して、膜の興奮性を制御することが可能である。


 Kv1.4, Kv3.4, およびKv4サブユニットファミリー(Kv4.1-4.3)を細胞に発現させるとカリウムチャネルはA電流を流す(図5、Kv4電流)。その為、これらのサブユニットが生理的に計測されるA電流を担っていると考えられている。
 [[Kv1.4]], [[Kv3.4]], および[[Kv4]]サブユニットファミリー(Kv4.1-4.3)を細胞に発現させるとカリウムチャネルはA電流を流す(図5、Kv4電流)。その為、これらのサブユニットが生理的に計測されるA電流を担っていると考えられている。


 神経細胞においては、細胞体や樹状突起からA電流が計測され、特に遠位樹状突起で大きなA電流が認められる。樹状突起におけるA電流はシナプス入力に対するシナプス後細胞の応答を制御しており、また細胞体から樹状突起への活動電位の逆伝搬現象(backpropagating action potential, bAP)も制御している。Kv4サブファミリーは神経系におけるA電流のαサブユニットの主要な構成要素であり、例えば、CA1錯体神経細胞では、Kv4.2サブユニットが細胞体樹状突起に豊富に発現している(図5)。しかし培養細胞にKv4ファミリーのαサブユニットのみを発現させただけでは、神経細胞で計測されるA電流の電気生理学的な特性を十分再現できない。 神経特異的カルシウムセンサータンパク質(Neuronal Calcium sensor protein, NCS)のファミリーに属するK channel-interacting proteins (KChiPs)や dipeptidyl peptidase-like proteins(DPPX、とくにDPP6やDPP10)というβサブユニットがKv4チャネルと複合体を形成し、その電流が神経細胞のA電流に類似していることから、その複合体が生理的に機能していると考えられる。
 神経細胞においては、[[細胞体]]や樹状突起からA電流が計測され、特に遠位樹状突起で大きなA電流が認められる。樹状突起におけるA電流はシナプス入力に対するシナプス後細胞の応答を制御しており、また細胞体から樹状突起への[[活動電位の逆伝搬現象]](backpropagating action potential, bAP)も制御している。Kv4サブファミリーは神経系におけるA電流のαサブユニットの主要な構成要素であり、例えば、[[CA1]][[錐体神経細胞]]では、[[Kv4.2]]サブユニットが細胞体樹状突起に豊富に発現している(図5)。しかし培養細胞にKv4ファミリーのαサブユニットのみを発現させただけでは、神経細胞で計測されるA電流の電気生理学的な特性を十分再現できない。 [[神経特異的カルシウムセンサータンパク質]](Neuronal Calcium sensor protein, NCS)のファミリーに属する[[K channel-interacting proteins]] (KChiPs)や [[dipeptidyl peptidase-like proteins]](DPPX、とくにDPP6やDPP10)というβサブユニットがKv4チャネルと複合体を形成し、その電流が神経細胞のA電流に類似していることから、その複合体が生理的に機能していると考えられる。


 A電流の様に、非常に早く活性化され、その後速やかに不活性化される、一過性のカリウム電流であるが不活性化の膜電位がA電流と異なり、さらにカリウムチャネルに作用する薬物に対する感受性も明らかに異なる成分が認められることから、A電流とは分子実体の異なるD電流の存在が報告されている。Dendrotoxin感受性のD電流は、Kv4ではなく、Kv1サブファミリーが分子実体であると考えられる。
 A電流の様に、非常に早く活性化され、その後速やかに不活性化される、一過性のカリウム電流であるが不活性化の膜電位がA電流と異なり、さらにカリウムチャネルに作用する薬物に対する感受性も明らかに異なる成分が認められることから、A電流とは分子実体の異なる[[D電流]]の存在が報告されている。[[Dendrotoxin]]感受性のD電流は、Kv4ではなく、Kv1サブファミリーが分子実体であると考えられる。


==== 遅延整流性カリウム電流  ====
==== 遅延整流性カリウム電流  ====


 不活性化をあまり受けない電位依存性カリウム電流は、一過性のA 電流に対して持続性のカリウム電流と呼ばれることがある。活性化の速度が早いものと遅いものがあり、また活性化の電位依存性も様々異なるものが記録される。
 不活性化をあまり受けない電位依存性カリウム電流は、一過性のA 電流に対して[[持続性カリウム電流]]と呼ばれることがある。活性化の速度が早いものと遅いものがあり、また活性化の電位依存性も様々異なるものが記録される。


 Kv1、Kv3サブファミリーは脱分極による活性化のカイネティクスが比較的早いタイプの遅延性整流性カリウムチャネルである(図5)。
 Kv1、Kv3サブファミリーは脱分極による活性化のカイネティクスが比較的早いタイプの遅延性整流性カリウムチャネルである(図5)。


 Kv1.1-1.3は低閾値型(LVA型)で脱分極により持続した外向き電流を流す。脱分極が続くと遅い不活性化を受ける。神経細胞においては、有髄神経のランビエ絞輪(node of Ranvier)周辺にKv1.1やKv1.2が集積しており、一方ミエリン化されていない軸索にはKv1.4が均一に分布している。活動電位発生の閾値となる膜電位(閾膜電位)以下で活性化されるこのチャネルの活性は活動電位の閾値を上げる役割を果す。特に神経細胞の発火帯、軸索といった部位におけるこれらのチャネルの活性は(図5)、神経細胞の自発的な発火を抑え、神経活動依存的に発火するようになり、神経伝達の忠実性fidelityを上げるという意義がある。
 Kv1.1-1.3は低[[閾値]]型(LVA型)で脱分極により持続した外向き電流を流す。脱分極が続くと遅い不活性化を受ける。神経細胞においては、[[有髄神経]]の[[ランビエ絞輪]](node of Ranvier)周辺にKv1.1やKv1.2が集積しており、一方[[ミエリン]]化されていない軸索にはKv1.4が均一に分布している。活動電位発生の閾値となる膜電位(閾膜電位)以下で活性化されるこのチャネルの活性は活動電位の閾値を上げる役割を果す。特に神経細胞の[[発火帯]]、軸索といった部位におけるこれらのチャネルの活性は(図5)、神経細胞の自発的な発火を抑え、神経活動依存的に発火するようになり、神経伝達の忠実性fidelityを上げるという意義がある。


 また、Kv3サブファミリーは高閾値型(HVA型)で早く活性化されるカリウムチャネルであり、活動電位の発生後に活性化され、活動電位の振幅や活動電位活動電位持続時間 の制御を行なっている(図5)。神経細胞に広く発現するが、シナプス前終末に到達する活動電位の波形はシナプス小胞の放出に大きな影響を与えることから、Kv3は神経伝達機構を制御していると言える。Kv3は他よりもTEA感受性が高く、実際TEAによって神経細胞のKv3チャネルを阻害すると活動電位の振幅を大きくし、活動電位活動電位持続時間 を延長し、Ca2+電流を増強してシナプス伝達が亢進する。
 また、[[Kv3]]サブファミリーは高閾値型(HVA型)で早く活性化されるカリウムチャネルであり、活動電位の発生後に活性化され、活動電位の振幅や活動電位活動電位持続時間 の制御を行なっている(図5)。神経細胞に広く発現するが、[[シナプス前部|シナプス前終末]]に到達する活動電位の波形は[[シナプス小胞]]の放出に大きな影響を与えることから、Kv3は神経伝達機構を制御していると言える。Kv3は他よりもTEA感受性が高く、実際テトラエチルアンモニウム(TEA)によって神経細胞のKv3チャネルを阻害すると活動電位の振幅を大きくし、活動電位活動電位持続時間 を延長し、Ca<sup>2</sup>+電流を増強してシナプス伝達が亢進する。


 Kv7(KCNQ)、Kv11(KCNH、eag/ergとも)、Kv2サブファミリーは脱分極による活性化のカイネティクスが遅いタイプのKvチャネルである。 活動電位持続時間の長い心筋細胞においては、Kv7.1(KCNQ1)はMinK(KCNE1)と、Kv11.1(KCNH、hERGとも)はMinK related protein1(MiRP)(KCNE2)と複合体を形成し、それぞれ''I''<sub>Ks</sub>、''I''<sub>Kr</sub>という遅延整流性カリウム電流の早い成分と遅い成分を担い、活動電位第三相で細胞を再分極させるために働いている。しかしながら心筋細胞に比べて活動電位持続時間が短い神経細胞においては、個々の活動電位中に活性化されるわけではない。LVA型のKv7(KCNQ)は深い膜電位でも活性化される一方で不活性化はあまり受けず、閾膜電位以下の膜電位でも持続的な外向き電流を流しており、細胞の興奮性の制御に関わっている(図5)。  
 [[Kv7]](KCNQ)、[[Kv11]] (KCNH、eag/ergとも)、Kv2サブファミリーは脱分極による活性化のカイネティクスが遅いタイプのKvチャネルである。 活動電位持続時間の長い心筋細胞においては、[[Kv7.1]](KCNQ1)は[[MinK]](KCNE1)と、[[Kv11.1]] (KCNH、hERGとも)はMinK related protein1(MiRP)(KCNE2)と複合体を形成し、それぞれ''I''<sub>Ks</sub>、''I''<sub>Kr</sub>という遅延整流性カリウム電流の早い成分と遅い成分を担い、活動電位第三相で細胞を再分極させるために働いている。しかしながら心筋細胞に比べて活動電位持続時間が短い神経細胞においては、個々の活動電位中に活性化されるわけではない。LVA型のKv7(KCNQ)は深い膜電位でも活性化される一方で不活性化はあまり受けず、閾膜電位以下の膜電位でも持続的な外向き電流を流しており、細胞の興奮性の制御に関わっている(図5)。  


 アセチルコリンAChなどの神経活動制御因子は遅延整流性カリウム電流を抑制することで、閾膜電位付近の興奮性を高め、発火頻度やシナプス入力に対する応答性を制御する。ムスカリン性ACh受容体の活性化に共役したカリウム電流がよく研究されており、この電流はムスカリン muscarinから M電流と呼ばれている。神経系においては、主にKv7.2(KCNQ2)/Kv7.3(KCNQ3)から構成されているイオンチャネルがこの電流を担っていると考えられている。
 [[アセチルコリン]]AChなどの神経活動制御因子は遅延整流性カリウム電流を抑制することで、閾膜電位付近の興奮性を高め、発火頻度やシナプス入力に対する応答性を制御する。[[ムスカリン性ACh受容体]]の活性化に共役したカリウム電流がよく研究されており、この電流はムスカリン muscarinから M電流と呼ばれている。神経系においては、主にKv7.2(KCNQ2)/Kv7.3(KCNQ3)から構成されているイオンチャネルがこの電流を担っていると考えられている。


 このイオンチャネルの活性には細胞膜の内側に存在しているリン脂質PIP<sub>2</sub>との結合が必要であり、Gq共役型のGPCR、例えばM<sub>3</sub> ACh受容体の刺激はPLCを活性化し、膜のPIP<sub>2</sub>を減少させることでチャネルの活性を抑制すると考えられている。
 このイオンチャネルの活性には[[細胞膜]]の内側に存在しているリン脂質PIP<sub>2</sub>との結合が必要であり、Gq共役型のGPCR、例えば[[M<sub>3</sub> ACh]]受容体の刺激はホスホリパーゼCを活性化し、膜のPIP<sub>2</sub>を減少させることでチャネルの活性を抑制すると考えられている。


 CA1錯体細胞の樹状突起から計測される持続性のカリウム電流は電気生理学的な特性や薬理学的な特性(4-APよりもTEA感受性が高い)からHVA型のKv2サブファミリーであると考えられている(図5)。この電流は活動電位の中の膜電位で活性化される。神経細胞の高頻度発火の際にはこの電流が活性化し活動電位間の膜電位を過分極させる。
 CA1錐体細胞の樹状突起から計測される持続性のカリウム電流は電気生理学的な特性や薬理学的な特性(4-アミノピリジン(4-AP)よりもTEA感受性が高い)からHVA型のKv2サブファミリーであると考えられている(図5)。この電流は活動電位の中の膜電位で活性化される。神経細胞の高頻度発火の際にはこの電流が活性化し活動電位間の膜電位を過分極させる。


=== カルシウム活性化カリウムチャネル  ===
=== カルシウム活性化カリウムチャネル  ===


 神経細胞において活動電位後過分極(after hyperpolarization, AHP)が観察される。活動電位中に細胞内に流入したCa<sup>2+</sup>イオンによってKCaチャネルが活性化しAHPの形成に一部関与する<ref name="ref13" />。また、ある種類の神経細胞では電流を注入した時、始めは高頻度で発火するが次第に頻度が下がる順応反応spike frequency adaptationを呈する。KCaチャネルはこの順応反応にも関与する。KCaチャネルの活性化に必要なカルシウムシグナルは電位依存性Caチャネルとリアノジン受容体の働きにより形成されるが、結合膜構造が必要であるとの結果も出ている。また、培養海馬細胞においてSKチャネルがスパインに局在していることが報告され、シナプスにおけるカルシウムシグナルによって活性化されてシナプス後電位の形成にも関与することが示されている<ref name="ref13" />。  
 神経細胞において活動電位後過分極(after hyperpolarization, AHP)が観察される。活動電位中に細胞内に流入したCa<sup>2+</sup>イオンによってKCaチャネルが活性化しAHPの形成に一部関与する<ref name="ref13" />。また、ある種類の神経細胞では電流を注入した時、始めは高頻度で発火するが次第に頻度が下がる順応反応[[spike frequency adaptation]]を呈する。KCaチャネルはこの順応反応にも関与する。KCaチャネルの活性化に必要なカルシウムシグナルは電位依存性Caチャネルと[[リアノジン受容体]]の働きにより形成されるが、結合膜構造が必要であるとの結果も出ている。また、[[初代培養|培養海馬細胞]]においてSKチャネルが[[スパイン]]に局在していることが報告され、シナプスにおけるカルシウムシグナルによって活性化されてシナプス後電位の形成にも関与することが示されている<ref name="ref13" />。  


=== 内向き整流性カリウムチャネル  ===
=== 内向き整流性カリウムチャネル  ===


 Kir2が形成するKirチャネルは内向き整流性がとても強く古典的内向き整流カリウム(IRK)電流を担う。細胞の静止膜電位、興奮性の制御に関わる。ROMK(Kir1)、Kir4.1、Kir5.1チャネルは整流性が弱くもしくは殆ど無く、常時活性化型であり、イオンの輸送に関わっている。Kir4.1はアストログリア細胞に発現が多く、なかでも血管周囲やシナプス周囲に局在している<ref><pubmed>11502569</pubmed></ref>。
====古典的内向き整流カリウム(IRK)電流====


 Gタンパク質活性化カリウム(GIRK)チャネルは三量体Gタンパク質のGβγサブユニットとの結合によって活性化されるカリウムチャネルである。このチャネルは心臓の徐脈に関与するイオンチャネルとしてよく知られている。中枢神経系においてはGABABRなどと機能的に共役し、抑制性シナプスにおいて観察される遅延性の抑制性シナプス後電流(slow inhibitory postsynaptic current, sIPSC)を担う。GIRKチャネルはKir3サブファミリーで構成されるKirチャネルであり、神経細胞においてはKir3.1とKir3.2とで構成されるGIRKチャネルが主要な構成要素であると考えられている。しかし生化学的にはKir3.3や心臓型のKir3.4サブユニットの発現も認められる。
 Kir2が形成するKirチャネルは内向き整流性がとても強く[[wikipedia:ja:|古典的内向き整流カリウム(IRK)電流]]を担う。細胞の静止膜電位、興奮性の制御に関わる。[[ROMK]](Kir1)、[[Kir4.1]]、[[Kir5.1]]チャネルは整流性が弱くもしくは殆ど無く、常時活性化型であり、イオンの輸送に関わっている。Kir4.1は[[アストログリア]]細胞に発現が多く、なかでも[[wikipedia:ja:|血管]]周囲やシナプス周囲に局在している<ref><pubmed>11502569</pubmed></ref>。


 ATP感受性K(K<sub>ATP</sub>)はチャネルのポアを形成するイオンチャネルもKirチャネルファミリーに属する(Kir6サブファミリー)。Kir6.2にATPが結合することでチャネルが閉口する。ABCタンパク質ファミリーに属し、スルホニルウレア剤の標的として知られるスルホニルウレア受容体(sulfonylurea receptor, SUR)はK<sub>ATP</sub>チャネルに必須のβサブユニットであり、Kir6とSURは4:4のヘテロオクタマーを形成し機能する。
====Gタンパク質活性化カリウム(GIRK)チャネル====


 K<sub>ATP</sub>チャネルの細胞内ATPによる閉口は、グルコース依存的な膵臓β細胞からのインスリン分泌の分子機構として役割が最もよく知られている。加えて、視床下部などで認められるいくつかの神経細胞で観察される、膜の電気的な興奮性のグルコース感受性の機構の一つとして知られている。グルコース濃度上昇によって、細胞へのグルコース取り込み増し、細胞内ATP産生増によるK<sub>ATP</sub>チャネル阻害がおこり、結果として膜の脱分極、細胞興奮性の亢進がおこる。他にも心筋細胞、平滑筋細胞などにも発現しており、やはり細胞の代謝レベルと膜の興奮性の共役を担っている。
 [[wikipedia:ja:|Gタンパク質活性化カリウム(GIRK)チャネル]]は三量体Gタンパク質のGβγサブユニットとの結合によって活性化されるカリウムチャネルである。このチャネルは心臓の徐脈に関与するイオンチャネルとしてよく知られている。中枢神経系においては[[GABA<sub>B</sub>受容体]]などと機能的に共役し、抑制性シナプスにおいて観察される遅延性の抑制性シナプス後電流(slow inhibitory postsynaptic current, sIPSC)を担う。GIRKチャネルはKir3サブファミリーで構成されるKirチャネルであり、神経細胞においてはKir3.1とKir3.2とで構成されるGIRKチャネルが主要な構成要素であると考えられている。しかし生化学的にはKir3.3や心臓型のKir3.4サブユニットの発現も認められる。
 
====ATP感受性K====
 
 [[wikipedia:ja:|ATP感受性K]](K<sub>ATP</sub>)はチャネルのポアを形成するイオンチャネルもKirチャネルファミリーに属する(Kir6サブファミリー)。Kir6.2にATPが結合することでチャネルが閉口する。ABCタンパク質ファミリーに属し、[[wikipedia:ja:|スルホニルウレア]]剤の標的として知られる[[wikipedia:ja:|スルホニルウレア受容体]](sulfonylurea receptor, SUR)はK<sub>ATP</sub>チャネルに必須のβサブユニットであり、Kir6とSURは4:4のヘテロオクタマーを形成し機能する。
 
 K<sub>ATP</sub>チャネルの細胞内ATPによる閉口は、[[wikipedia:ja:|グルコース]]依存的な[[wikipedia:ja:|膵臓β細胞]]からの[[wikipedia:ja:|インスリン]]分泌の分子機構として役割が最もよく知られている。加えて、[[視床下部]]などで認められるいくつかの神経細胞で観察される、膜の電気的な興奮性のグルコース感受性の機構の一つとして知られている。グルコース濃度上昇によって、細胞へのグルコース取り込み増し、細胞内ATP産生増によるK<sub>ATP</sub>チャネル阻害がおこり、結果として膜の脱分極、細胞興奮性の亢進がおこる。他にも心筋細胞、[[wikipedia:ja:|平滑筋]]細胞などにも発現しており、やはり細胞の代謝レベルと膜の興奮性の共役を担っている。


=== Two-pore domainカリウムチャネル  ===
=== Two-pore domainカリウムチャネル  ===


 K2Pチャネルは背景漏洩(リーク)カリウム電流を担い、静止膜電位の形成や膜抵抗の制御に関わると見られる。
 K2Pチャネルは[[背景漏洩(リーク)カリウム電流]]を担い、静止膜電位の形成や膜抵抗の制御に関わると見られる。


== 病気との関連 -カリウムチャネルのチャネル病 ==
== 病気との関連 -カリウムチャネルのチャネル病 ==


 心臓病、筋肉病、脳疾患、腎疾患、代謝性疾患など様々な疾患で、イオンチャネルをコードする遺伝子の異常を原因とするものが知られるようになってきた。いわゆる、チャネル病(Channelopathy)という概念が定着してきている<ref><pubmed>16554803</pubmed></ref><ref><pubmed>22290238</pubmed></ref>。代表的なものとして、先天性QT延長症候群(Long QT syndrome, LQTs)を引き起こす電位依存的カリウムチャネルのαサブユニットKv7.1(KCNQ1)の遺伝子異常が多数見つかっている(タイプ1, LQT1)。また、このチャネルのβサブユニットであるminK(KCNE1)の異常がLQT5の患者から見つかっている。LQT2の場合は、Kv11.1(HERG)遺伝子に異常が見つかっている。これらの遺伝子異常により、心筋の遅延整流性カリウム電流の遅い成分(''I''<sub>Ks</sub>)や早い成分(''I''<sub>Kr</sub>)を担うカリウムチャネルは機能欠損(loss-of-function)になり、それによって心筋細胞を再分極させる外向き電流が減少することが、活動電位の延長やQT時間の延長の原因である。また、不整脈(QT 延長)に両側性感音性難聴を伴うJervell &amp; Lange-Nielson症候群 (JLN) の機能欠損変異もKv7.1(KCNQ1) 、minK(KCNE1)で見つかっている。不整脈、突発性の筋脱力、形態異常など全身性の症状を呈するAndersen-Tawil症候群(LQT7)の患者からはKir2.1の機能欠損変異が見つかっている。逆に、KCNQ1、hERG、Kir2.1の遺伝子の機能獲得(gain-of-function)変異がQT短縮症候群(Short QT syndrome, SQTs) 患者から見つかっている。
 心臓病、筋肉病、脳疾患、腎疾患、代謝性疾患など様々な疾患で、イオンチャネルをコードする遺伝子の異常を原因とするものが知られるようになってきた。いわゆる、[[チャネル病]](Channelopathy)という概念が定着してきている<ref><pubmed>16554803</pubmed></ref><ref><pubmed>22290238</pubmed></ref>。代表的なものとして、先天性[[wikipedia:ja:|QT延長症候群]](Long QT syndrome, LQTs)を引き起こす電位依存的カリウムチャネルのαサブユニットKv7.1(KCNQ1)の遺伝子異常が多数見つかっている(タイプ1, LQT1)。また、このチャネルのβサブユニットであるminK(KCNE1)の異常がLQT5の患者から見つかっている。LQT2の場合は、Kv11.1(HERG)遺伝子に異常が見つかっている。これらの遺伝子異常により、心筋の遅延整流性カリウム電流の遅い成分(''I''<sub>Ks</sub>)や早い成分(''I''<sub>Kr</sub>)を担うカリウムチャネルは機能欠損(loss-of-function)になり、それによって心筋細胞を再分極させる外向き電流が減少することが、活動電位の延長やQT時間の延長の原因である。また、[[wikipedia:ja:|不整脈]](QT 延長)に両側性感音性難聴を伴うJervell &amp; Lange-Nielson症候群 (JLN) の機能欠損変異もKv7.1(KCNQ1) 、minK(KCNE1)で見つかっている。不整脈、突発性の筋脱力、形態異常など全身性の症状を呈するAndersen-Tawil症候群(LQT7)の患者からはKir2.1の機能欠損変異が見つかっている。逆に、KCNQ1、hERG、Kir2.1の遺伝子の機能獲得(gain-of-function)変異がQT短縮症候群(Short QT syndrome, SQTs) 患者から見つかっている。


 脳疾患では、神経性のM電流を欠損するKv7.2(KCNQ2)やKv7.3(KCNQ3)の機能欠損変異が家族性良性新生児痙攣(Benign familial neonatal epilepsy, BFNE)の原因として報告されている <ref><pubmed>9430594</pubmed></ref><ref><pubmed>9872318</pubmed></ref><ref><pubmed>9425900</pubmed></ref><ref><pubmed>9425895</pubmed></ref>。また、Kv1.1の機能欠損変異が発作性運動失調症(episodic ataxia, EA)を引き起こすこと知られている<ref><pubmed>7842011</pubmed></ref>。さらに、Kv7.4(KCNQ4)やKir4.1の変異が難聴に繋がることも分かっている。(KCNQ4遺伝子は常染色体優性遺伝形式を取るDFNA2の原因遺伝子として報告された)
 脳疾患では、神経性のM電流を欠損するKv7.2(KCNQ2)やKv7.3(KCNQ3)の機能欠損変異が家族性良性新生児痙攣(Benign familial neonatal epilepsy, BFNE)の原因として報告されている <ref><pubmed>9430594</pubmed></ref><ref><pubmed>9872318</pubmed></ref><ref><pubmed>9425900</pubmed></ref><ref><pubmed>9425895</pubmed></ref>。また、Kv1.1の機能欠損変異が発作性運動失調症(episodic ataxia, EA)を引き起こすこと知られている<ref><pubmed>7842011</pubmed></ref>。さらに、Kv7.4(KCNQ4)やKir4.1の変異が難聴に繋がることも分かっている。(KCNQ4遺伝子は常染色体優性遺伝形式を取るDFNA2の原因遺伝子として報告された)