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英語名：Schizophrenia susceptibility | 英語名：Schizophrenia susceptibility genes | ||
== はじめに == | == はじめに == | ||
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[[統合失調症]]は、思春期・青年期に発症し、[[幻覚]]・[[妄想]]などの[[陽性症状]]、[[意欲低下]]・[[感情鈍麻]]などの[[陰性症状]]、[[認知機能障害]]などを主症状とする症候群である。有病率は約1％と頻度は高く、いわゆる「ありふれた疾患」の代表例といえる。患者の多くは慢性の経過をたどるため、罹患すると個人のQOL低下は著しく、社会的損失の大きい疾患である。治療は[[抗精神病薬]]の薬物療法が主体となるが、その原因は未だ不明なままであるため、病態生理に即した治療法は開発されていない。 | [[統合失調症]]は、思春期・青年期に発症し、[[幻覚]]・[[妄想]]などの[[陽性症状]]、[[意欲低下]]・[[感情鈍麻]]などの[[陰性症状]]、[[認知機能障害]]などを主症状とする症候群である。有病率は約1％と頻度は高く、いわゆる「ありふれた疾患」の代表例といえる。患者の多くは慢性の経過をたどるため、罹患すると個人のQOL低下は著しく、社会的損失の大きい疾患である。治療は[[抗精神病薬]]の薬物療法が主体となるが、その原因は未だ不明なままであるため、病態生理に即した治療法は開発されていない。 | ||
他方、遺伝疫学的研究から、統合失調症の発症脆弱性には、遺伝的要因が関与することが確認されており（遺伝率:70~80%<ref><pubmed> 22783273 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14662550 </pubmed></ref>）、現在までに多くの分子遺伝学的研究が施行されてきた。古くは[[連鎖解析]]に始まり、いくつかの領域で有意な連鎖が報告されてきたが、複数の民族で一致する領域はほとんど見いだされなかった。これはリスクの効果量（effect size）が小さいために、見逃されている可能性が示唆される。唯一の成功例と考えられる結果は、[[wikipedia:ja:スコットランド|スコットランド]]の大家系で同定された1番染色体と11番染色体の転座であり、その部位に位置する遺伝子は、[[Disrupted-In-Schizophrenia 1]]（[[DISC1]]）と命名された<ref><pubmed> 10814723 </pubmed></ref>。しかし、この転座を持つ患者でも、必ずしも統合失調症を発症するわけではなく、[[躁うつ病]]や[[うつ病]]など[[気分障害]]を罹患する場合も多いため、「統合失調症」特異的リスクとは断言出来ない。 | |||
== 候補遺伝子関連解析からゲノムワイド関連解析へ == | == 候補遺伝子関連解析からゲノムワイド関連解析へ == | ||
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GWASは、既知の候補遺伝子に関連を見いださない一方、思いもよらないリスク遺伝子の同定に成功している。2008年、O'Donovanらは、Wellcome Trust Case-Control Consortium（WTCCC）のサンプルを利用し、ZNF804Aに位置するSNPがgenome-wide significance（有意水準のベンチマーク：P<５X10<sup>-8</sup>）を示したことを報告した<ref><pubmed> 18677311 </pubmed></ref>。この遺伝子の機能は現在まで明確ではないが、その後サンプル数を拡大した解析でP=10<sup>-11</sup>レベルで関連性を報告している<ref><pubmed> 20368704 </pubmed></ref>。 | GWASは、既知の候補遺伝子に関連を見いださない一方、思いもよらないリスク遺伝子の同定に成功している。2008年、O'Donovanらは、Wellcome Trust Case-Control Consortium（WTCCC）のサンプルを利用し、ZNF804Aに位置するSNPがgenome-wide significance（有意水準のベンチマーク：P<５X10<sup>-8</sup>）を示したことを報告した<ref><pubmed> 18677311 </pubmed></ref>。この遺伝子の機能は現在まで明確ではないが、その後サンプル数を拡大した解析でP=10<sup>-11</sup>レベルで関連性を報告している<ref><pubmed> 20368704 </pubmed></ref>。 | ||
以後10個以上のGWASが報告されたが、その中でもISC（International Schizophrenia Consortium）<ref><pubmed> 19571811 </pubmed></ref>、MGS （Molecular Genetics of Schizophrenia）<ref><pubmed> 19571809 </pubmed></ref>、S-GENE（Schizophrenia Genetics Consortium）<ref><pubmed> 19571808 </pubmed></ref>が行った3報の論文は、2009年にNature誌に掲載され、大きなインパクトを与えた。特に、ISCは、Polygenic Component analysisという新しい方法論を提唱し、一つのデータセットから定義された緩い基準（P<0.5など）の「リスクアレル」が、独立したデータセットの統合失調症で有意に重複していることを示した。さらに、[[双極性障害]]でもその「リスク」は重複していることも報告し、統合失調症と双極性障害の遺伝学的共通性を示唆する証左として着目される<ref><pubmed> 20118450 </pubmed></ref>。 | |||
2011年に入り、多くのグループが共同して設立されたPsychiatric GWAS Consortium (PGC)は、メガ解析を行い、7個の領域でgenome-wide significanceを超える統合失調症関連遺伝子を報告している<ref><pubmed> 21926974 </pubmed></ref>。[[主要組織適合遺伝子複合体]] ([[major histocompatibility complex]], [[MHC]])領域は、リスクとして代表的な領域であるが、この領域が高い[[wikipedia:ja:連鎖不平衡|連鎖不平衡]]を示すという特性から、リスク遺伝子を絞り込むことは困難である。一方、PGCの結果でトップに位置づけられた新規遺伝子は、[[miR137]]をコードする領域であり、P＝1.6x10<sup>-11</sup>であった。miR137は、発現を制御する[[micro RNA]]であり、特に、神経発達や成熟に関与する遺伝子の調整因子であることが判明している。 | 2011年に入り、多くのグループが共同して設立されたPsychiatric GWAS Consortium (PGC)は、メガ解析を行い、7個の領域でgenome-wide significanceを超える統合失調症関連遺伝子を報告している<ref><pubmed> 21926974 </pubmed></ref>。[[主要組織適合遺伝子複合体]] ([[major histocompatibility complex]], [[MHC]])領域は、リスクとして代表的な領域であるが、この領域が高い[[wikipedia:ja:連鎖不平衡|連鎖不平衡]]を示すという特性から、リスク遺伝子を絞り込むことは困難である。一方、PGCの結果でトップに位置づけられた新規遺伝子は、[[miR137]]をコードする領域であり、P＝1.6x10<sup>-11</sup>であった。miR137は、発現を制御する[[micro RNA]]であり、特に、神経発達や成熟に関与する遺伝子の調整因子であることが判明している。 | ||
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==コピー数変化の関与 == | ==コピー数変化の関与 == | ||
また、GWASは、SNPのみならず、[[コピー数変化]] ([[copy number variation]], [[CNV]])が統合失調症と関連することも報告している。特に、1q21.1欠失、[[ニューレキシン1]] ([[NRXN1]]) | また、GWASは、SNPのみならず、[[コピー数変化]] ([[copy number variation]], [[CNV]])が統合失調症と関連することも報告している。特に、1q21.1欠失、[[ニューレキシン1]] ([[NRXN1]])欠失、VIP([[血管作動性腸管ペプチド]])受容体2 ([[vasoactive intestinal peptide receptor 2]], [[VIPR2]]) 重複、15q13.3欠失、16p11.2重複、22q11.21欠失などの領域は、統合失調症患者でCNVが統計的有意に多く認められており、この領域に位置する遺伝子も統合失調症候補遺伝子として有望であると言える<ref><pubmed> 21285140 </pubmed></ref>。また、これら領域は、[[自閉症]]や[[知的障害]]との関連を示す領域であり、これら疾患との重複も想定される。 | ||
== おわりに == | == おわりに == | ||