統合失調症関連遺伝子

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池田 匡志
藤田保健衛生大学 医学部
DOI:10.14931/bsd.2211 原稿受付日:2012年12月6日 原稿完成日:2013年2月4日
担当編集委員:加藤 忠史(独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)

英語名:Schizophrenia susceptibility genes

はじめに

 統合失調症は、思春期・青年期に発症し、幻覚妄想などの陽性症状意欲低下感情鈍麻などの陰性症状認知機能障害などを主症状とする症候群である。有病率は約1%と頻度は高く、いわゆる「ありふれた疾患」の代表例といえる。患者の多くは慢性の経過をたどるため、罹患すると個人のQOL低下は著しく、社会的損失の大きい疾患である。治療は抗精神病薬の薬物療法が主体となるが、その原因は未だ不明なままであるため、病態生理に即した治療法は開発されていない。

 他方、遺伝疫学的研究から、統合失調症の発症脆弱性には、遺伝的要因が関与することが確認されており(遺伝率:70~80%[1][2])、現在までに多くの分子遺伝学的研究が施行されてきた。古くは連鎖解析に始まり、いくつかの領域で有意な連鎖が報告されてきたが、複数の民族で一致する領域はほとんど見いだされなかった。これはリスクの効果量(effect size)が小さいために、見逃されている可能性が示唆される。唯一の成功例と考えられる結果は、スコットランドの大家系で同定された1番染色体と11番染色体の転座であり、その部位に位置する遺伝子は、Disrupted-In-Schizophrenia 1DISC1)と命名された[3]。しかし、この転座を持つ患者でも、必ずしも統合失調症を発症するわけではなく、躁うつ病うつ病など気分障害を罹患する場合も多いため、「統合失調症」特異的リスクとは断言出来ない。

候補遺伝子関連解析からゲノムワイド関連解析へ

 このように、連鎖解析の主要精神疾患への適応が行き詰まりを見せる中、統合失調症関連遺伝子を同定するための方法論は、1)ヒトゲノム計画により遺伝子配列の概要が判明したこと、また2)民族ごとのhaplotype mappingを目指した国際HapMap計画が開始されたことで状況が一変する。特に、機能的な関連を想定した“候補”遺伝子と、統合失調症との関連性を、症例対照研究で検討する「候補遺伝子関連解析」が主流となる。その“候補”として、積極的に検討されてきた遺伝子は、ドーパミン系、セロトニン系などの神経伝達物質に関わる遺伝子群や、神経発達障害仮説に関与する遺伝子群であった(SchizophreniaGene)。

 しかし、それでも「確定的」といえる統合失調症感受性遺伝子の同定には至らず、方法論は次のステップである「ゲノムワイド関連解析(GWAS)」へとさらにシフトする。

 GWASは、既知の候補遺伝子に関連を見いださない一方、思いもよらないリスク遺伝子の同定に成功している。2008年、O'Donovanらは、Wellcome Trust Case-Control Consortium(WTCCC)のサンプルを利用し、ZNF804Aに位置するSNPがgenome-wide significance(有意水準のベンチマーク:P<5X10-8)を示したことを報告した[4]。この遺伝子の機能は現在まで明確ではないが、その後サンプル数を拡大した解析でP=10-11レベルで関連性を報告している[5]

 以後10個以上のGWASが報告されたが、その中でもISC(International Schizophrenia Consortium)[6]、MGS (Molecular Genetics of Schizophrenia)[7]、S-GENE(Schizophrenia Genetics Consortium)[8]が行った3報の論文は、2009年にNature誌に掲載され、大きなインパクトを与えた。特に、ISCは、Polygenic Component analysisという新しい方法論を提唱し、一つのデータセットから定義された緩い基準(P<0.5など)の「リスクアレル」が、独立したデータセットの統合失調症で有意に重複していることを示した。さらに、双極性障害でもその「リスク」は重複していることも報告し、統合失調症と双極性障害の遺伝学的共通性を示唆する証左として着目される[9]

 2011年に入り、多くのグループが共同して設立されたPsychiatric GWAS Consortium (PGC)は、メガ解析を行い、7個の領域でgenome-wide significanceを超える統合失調症関連遺伝子を報告している[10]主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex, MHC)領域は、リスクとして代表的な領域であるが、この領域が高い連鎖不平衡を示すという特性から、リスク遺伝子を絞り込むことは困難である。一方、PGCの結果でトップに位置づけられた新規遺伝子は、miR137をコードする領域であり、P=1.6x10-11であった。miR137は、発現を制御するmicro RNAであり、特に、神経発達や成熟に関与する遺伝子の調整因子であることが判明している。

コピー数変化の関与

 また、GWASは、SNPのみならず、コピー数変化 (copy number variation, CNV)が統合失調症と関連することも報告している。特に、1q21.1欠失、ニューレキシン1 (NRXN1)欠失、VIP(血管作動性腸管ペプチド)受容体2 (vasoactive intestinal peptide receptor 2, VIPR2) 重複、15q13.3欠失、16p11.2重複、22q11.21欠失などの領域は、統合失調症患者でCNVが統計的有意に多く認められており、この領域に位置する遺伝子も統合失調症候補遺伝子として有望であると言える[11]。また、これら領域は、自閉症知的障害との関連を示す領域であり、これら疾患との重複も想定される。

おわりに

 今後は、Whole-genome/exome resequencingなどパーソナルゲノム解析へシフトして行くと考えられる。しかし、現在までのところ、小規模のサンプル数を用いた報告しかなされておらず、真のリスクとなる稀な変異の評価は困難なままである。

関連項目

参考文献

  1. Naomi R Wray, Irving I Gottesman

    Using summary data from the danish national registers to estimate heritabilities for schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder.
    Front Genet: 2012, 3();118 [PubMed:22783273] [WorldCat.org] [DOI]

  2. Patrick F Sullivan, Kenneth S Kendler, Michael C Neale

    Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies.
    Arch. Gen. Psychiatry: 2003, 60(12);1187-92 [PubMed:14662550] [WorldCat.org] [DOI]

  3. J K Millar, J C Wilson-Annan, S Anderson, S Christie, M S Taylor, C A Semple, R S Devon, D M St Clair, W J Muir, D H Blackwood, D J Porteous

    Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia.
    Hum. Mol. Genet.: 2000, 9(9);1415-23 [PubMed:10814723] [WorldCat.org]

  4. Michael C O'Donovan, Nicholas Craddock, Nadine Norton, Hywel Williams, Timothy Peirce, Valentina Moskvina, Ivan Nikolov, Marian Hamshere, Liam Carroll, Lyudmila Georgieva, Sarah Dwyer, Peter Holmans, Jonathan L Marchini, Chris C A Spencer, Bryan Howie, Hin-Tak Leung, Annette M Hartmann, Hans-Jürgen Möller, Derek W Morris, Yongyong Shi, GuoYin Feng, Per Hoffmann, Peter Propping, Catalina Vasilescu, Wolfgang Maier, Marcella Rietschel, Stanley Zammit, Johannes Schumacher, Emma M Quinn, Thomas G Schulze, Nigel M Williams, Ina Giegling, Nakao Iwata, Masashi Ikeda, Ariel Darvasi, Sagiv Shifman, Lin He, Jubao Duan, Alan R Sanders, Douglas F Levinson, Pablo V Gejman, Sven Cichon, Markus M Nöthen, Michael Gill, Aiden Corvin, Dan Rujescu, George Kirov, Michael J Owen, Nancy G Buccola, Bryan J Mowry, Robert Freedman, Farooq Amin, Donald W Black, Jeremy M Silverman, William F Byerley, C Robert Cloninger, Molecular Genetics of Schizophrenia Collaboration

    Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up.
    Nat. Genet.: 2008, 40(9);1053-5 [PubMed:18677311] [WorldCat.org] [DOI]

  5. H J Williams, N Norton, S Dwyer, V Moskvina, I Nikolov, L Carroll, L Georgieva, N M Williams, D W Morris, E M Quinn, I Giegling, M Ikeda, J Wood, T Lencz, C Hultman, P Lichtenstein, D Thiselton, B S Maher, Molecular Genetics of Schizophrenia Collaboration (MGS) International Schizophrenia Consortium (ISC), SGENE-plus, GROUP, A K Malhotra, B Riley, K S Kendler, M Gill, P Sullivan, P Sklar, S Purcell, V L Nimgaonkar, G Kirov, P Holmans, A Corvin, D Rujescu, N Craddock, M J Owen, M C O'Donovan

    Fine mapping of ZNF804A and genome-wide significant evidence for its involvement in schizophrenia and bipolar disorder.
    Mol. Psychiatry: 2011, 16(4);429-41 [PubMed:20368704] [WorldCat.org] [DOI]

  6. International Schizophrenia Consortium, Shaun M Purcell, Naomi R Wray, Jennifer L Stone, Peter M Visscher, Michael C O'Donovan, Patrick F Sullivan, Pamela Sklar

    Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder.
    Nature: 2009, 460(7256);748-52 [PubMed:19571811] [WorldCat.org] [DOI]

  7. Jianxin Shi, Douglas F Levinson, Jubao Duan, Alan R Sanders, Yonglan Zheng, Itsik Pe'er, Frank Dudbridge, Peter A Holmans, Alice S Whittemore, Bryan J Mowry, Ann Olincy, Farooq Amin, C Robert Cloninger, Jeremy M Silverman, Nancy G Buccola, William F Byerley, Donald W Black, Raymond R Crowe, Jorge R Oksenberg, Daniel B Mirel, Kenneth S Kendler, Robert Freedman, Pablo V Gejman

    Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia.
    Nature: 2009, 460(7256);753-7 [PubMed:19571809] [WorldCat.org] [DOI]

  8. Hreinn Stefansson, Roel A Ophoff, Stacy Steinberg, Ole A Andreassen, Sven Cichon, Dan Rujescu, Thomas Werge, Olli P H Pietiläinen, Ole Mors, Preben B Mortensen, Engilbert Sigurdsson, Omar Gustafsson, Mette Nyegaard, Annamari Tuulio-Henriksson, Andres Ingason, Thomas Hansen, Jaana Suvisaari, Jouko Lonnqvist, Tiina Paunio, Anders D Børglum, Annette Hartmann, Anders Fink-Jensen, Merete Nordentoft, David Hougaard, Bent Norgaard-Pedersen, Yvonne Böttcher, Jes Olesen, René Breuer, Hans-Jürgen Möller, Ina Giegling, Henrik B Rasmussen, Sally Timm, Manuel Mattheisen, István Bitter, János M Réthelyi, Brynja B Magnusdottir, Thordur Sigmundsson, Pall Olason, Gisli Masson, Jeffrey R Gulcher, Magnus Haraldsson, Ragnheidur Fossdal, Thorgeir E Thorgeirsson, Unnur Thorsteinsdottir, Mirella Ruggeri, Sarah Tosato, Barbara Franke, Eric Strengman, Lambertus A Kiemeney, Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP), Ingrid Melle, Srdjan Djurovic, Lilia Abramova, Vasily Kaleda, Julio Sanjuan, Rosa de Frutos, Elvira Bramon, Evangelos Vassos, Gillian Fraser, Ulrich Ettinger, Marco Picchioni, Nicholas Walker, Timi Toulopoulou, Anna C Need, Dongliang Ge, Joeng Lim Yoon, Kevin V Shianna, Nelson B Freimer, Rita M Cantor, Robin Murray, Augustine Kong, Vera Golimbet, Angel Carracedo, Celso Arango, Javier Costas, Erik G Jönsson, Lars Terenius, Ingrid Agartz, Hannes Petursson, Markus M Nöthen, Marcella Rietschel, Paul M Matthews, Pierandrea Muglia, Leena Peltonen, David St Clair, David B Goldstein, Kari Stefansson, David A Collier

    Common variants conferring risk of schizophrenia.
    Nature: 2009, 460(7256);744-7 [PubMed:19571808] [WorldCat.org] [DOI]

  9. Nick Craddock, Michael J Owen

    The Kraepelinian dichotomy - going, going... but still not gone.
    Br J Psychiatry: 2010, 196(2);92-5 [PubMed:20118450] [WorldCat.org] [DOI]

  10. Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium

    Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci.
    Nat. Genet.: 2011, 43(10);969-76 [PubMed:21926974] [WorldCat.org] [DOI]

  11. Douglas F Levinson, Jubao Duan, Sang Oh, Kai Wang, Alan R Sanders, Jianxin Shi, Nancy Zhang, Bryan J Mowry, Ann Olincy, Farooq Amin, C Robert Cloninger, Jeremy M Silverman, Nancy G Buccola, William F Byerley, Donald W Black, Kenneth S Kendler, Robert Freedman, Frank Dudbridge, Itsik Pe'er, Hakon Hakonarson, Sarah E Bergen, Ayman H Fanous, Peter A Holmans, Pablo V Gejman

    Copy number variants in schizophrenia: confirmation of five previous findings and new evidence for 3q29 microdeletions and VIPR2 duplications.
    Am J Psychiatry: 2011, 168(3);302-16 [PubMed:21285140] [WorldCat.org] [DOI]