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CRMP2による軸索形成の分子メカニズムとして、[[微小管]]ダイナミクスの制御が報告されている。CRMP2は[[チューブリン]]ヘテロ二量体と結合して微小管の重合を促進すること、また、この微小管重合活性がCRMP2により誘導される軸索伸長に必要であることが明らかになっている<ref name="ref13"><pubmed> 12134159 </pubmed></ref>。CRMP2のチューブリンへの結合はダイナミックに制御されており、Sema3A受容体である[[ニューロピリン]]-1（NP-1）や[[プレキシン]]A（PlexA）が[[Rac]]1を活性化し、下流の[[キナーゼ]]に影響を与え、最終的にGSK-3βが活性化され、CRMP2がリン酸化を受ける<ref name="ref11" /><ref name="ref14"><pubmed> 15652488 </pubmed></ref>。リン酸化されたCRMP2はチューブリンへのアフィニティーが弱くなり、軸索の退縮が促進される<ref name="ref14" />（図2）。逆に、[[ニューロトロフィン]]-3や[[脳由来神経成長因子]]（BDNF）によりGSK-3βが阻害され、CRMP2のリン酸化が抑制されることで、軸索伸長が促進する<ref name="ref14" />（図2）。また、CRMP2の結合タンパク質として[[Numb]]が同定されており、CRMP2が軸索先端でNumbを介した[[L1]]の[[エンドサイトーシス]]およびリサイクリングに関与する可能性が示唆されている<ref name="ref15"><pubmed> 12942088 </pubmed></ref>。[[Rhoキナーゼ]]がCRMP2をリン酸化することにより、CRMP2がNumbと結合できなくなり、軸索伸長が阻害されることも報告されている<ref name="ref16">'''有村奈利子、木村俊秀、藤井佳代、貝淵弘三'''<br>RhoキナーゼによるCRMP-2のリン酸化とその活性制御について<br>''脳21''：2004 </ref>。 | CRMP2による軸索形成の分子メカニズムとして、[[微小管]]ダイナミクスの制御が報告されている。CRMP2は[[チューブリン]]ヘテロ二量体と結合して微小管の重合を促進すること、また、この微小管重合活性がCRMP2により誘導される軸索伸長に必要であることが明らかになっている<ref name="ref13"><pubmed> 12134159 </pubmed></ref>。CRMP2のチューブリンへの結合はダイナミックに制御されており、Sema3A受容体である[[ニューロピリン]]-1（NP-1）や[[プレキシン]]A（PlexA）が[[Rac]]1を活性化し、下流の[[キナーゼ]]に影響を与え、最終的にGSK-3βが活性化され、CRMP2がリン酸化を受ける<ref name="ref11" /><ref name="ref14"><pubmed> 15652488 </pubmed></ref>。リン酸化されたCRMP2はチューブリンへのアフィニティーが弱くなり、軸索の退縮が促進される<ref name="ref14" />（図2）。逆に、[[ニューロトロフィン]]-3や[[脳由来神経成長因子]]（BDNF）によりGSK-3βが阻害され、CRMP2のリン酸化が抑制されることで、軸索伸長が促進する<ref name="ref14" />（図2）。また、CRMP2の結合タンパク質として[[Numb]]が同定されており、CRMP2が軸索先端でNumbを介した[[L1]]の[[エンドサイトーシス]]およびリサイクリングに関与する可能性が示唆されている<ref name="ref15"><pubmed> 12942088 </pubmed></ref>。[[Rhoキナーゼ]]がCRMP2をリン酸化することにより、CRMP2がNumbと結合できなくなり、軸索伸長が阻害されることも報告されている<ref name="ref16">'''有村奈利子、木村俊秀、藤井佳代、貝淵弘三'''<br>RhoキナーゼによるCRMP-2のリン酸化とその活性制御について<br>''脳21''：2004 </ref>。 | ||
CRMP2は[[キネシン]]依存性[[軸索輸送]]にも関与する。CRMP2がチューブリンヘテロ二量体もしくは[[Sra-1]]をキネシン-1につなぎとめ、CRMP2/キネシン-1複合体がチューブリン二量体やSra-1/[[WAVE]]-1複合体の輸送を制御する<ref name="ref17"><pubmed> 16364893 </pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed> 16260607 </pubmed></ref>（図3）。また、[[ | CRMP2は[[キネシン]]依存性[[軸索輸送]]にも関与する。CRMP2がチューブリンヘテロ二量体もしくは[[Sra-1]]をキネシン-1につなぎとめ、CRMP2/キネシン-1複合体がチューブリン二量体やSra-1/[[WAVE]]-1複合体の輸送を制御する<ref name="ref17"><pubmed> 16364893 </pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed> 16260607 </pubmed></ref>（図3）。また、[[TrkB]]/Slp1/[[Rabファミリー低分子量Gタンパク質|Rab27]]複合体がCRMP2を介してキネシン-1に結合し、これらが順行性輸送されることが報告されている<ref name="ref19"><pubmed> 19460344 </pubmed></ref>（図3）。 | ||
CRMP2の[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]ホメオスタシスへの関与としては、CRMP2が直接的に[[CaV2.2]]（N型電位依存性[[カルシウムチャネル]]）と結合すると、[[シナプス前部]]の膜表面でのCaV2.2の局在が増加してCa<sup>2+</sup>の流入が増加することにより、[[神経伝達物質]]の放出が増加することが報告されている<ref name="ref20"><pubmed> 19755421 </pubmed></ref>。 | CRMP2の[[カルシウム|Ca<sup>2+</sup>]]ホメオスタシスへの関与としては、CRMP2が直接的に[[CaV2.2]]（N型電位依存性[[カルシウムチャネル]]）と結合すると、[[シナプス前部]]の膜表面でのCaV2.2の局在が増加してCa<sup>2+</sup>の流入が増加することにより、[[神経伝達物質]]の放出が増加することが報告されている<ref name="ref20"><pubmed> 19755421 </pubmed></ref>。 | ||
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CRMP4をノックアウトすると、海馬[[CA1]]の[[錐体細胞]]の[[尖端樹状突起]]が二分枝化する表現型が増加し<ref name="ref23"><pubmed> 22234963 </pubmed></ref>、これはSema3Aのノックアウトマウスにおいても観察される<ref name="ref5" />。Sema3Aにより樹状突起の伸長や枝分かれが促進されるが、CRMP4ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞においては、Sema3Aを加えてもこれらの促進が認められない<ref name="ref23" />。これらのことから、Sema3AシグナルがCRMP4に伝わり、海馬CA1における錐体細胞の尖端樹状突起の二分枝化を負に制御することが示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref23" />。 | CRMP4をノックアウトすると、海馬[[CA1]]の[[錐体細胞]]の[[尖端樹状突起]]が二分枝化する表現型が増加し<ref name="ref23"><pubmed> 22234963 </pubmed></ref>、これはSema3Aのノックアウトマウスにおいても観察される<ref name="ref5" />。Sema3Aにより樹状突起の伸長や枝分かれが促進されるが、CRMP4ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞においては、Sema3Aを加えてもこれらの促進が認められない<ref name="ref23" />。これらのことから、Sema3AシグナルがCRMP4に伝わり、海馬CA1における錐体細胞の尖端樹状突起の二分枝化を負に制御することが示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref23" />。 | ||
CRMP4 | CRMP4 [[mRNA]]のマウス脳での詳細な発現分布、発現強度の生後変化が報告された <ref name=Tsutiya2012><pubmed>22816653</pubmed></ref>。視床下部 (AVPV) でのCRMP4の発現が、視床下部性差形成時期において雌雄で異なり、CRMP4はメス特異的にAVPVに存在するドーパミンニューロン (THニューロン) の数を調節することが報告された<ref name=Iwakura2013><pubmed>23420586</pubmed></ref>。CRMP4欠損仔マウスの嗅球において 、グルタミン酸受容体1 (GluR1) とGluR2の発現が増加すること、嗅球ニューロンの興奮が亢進すること、匂い識別能力が低下することが示された <ref name=Tsutiya2015><pubmed>26118640</pubmed></ref>（'''表2'''）。 | ||
CRM4欠損あるいはノックダウンした神経細胞では、樹状突起の分岐点の数が増加し、樹状突起伸長が促進されること、CRMP4を過剰発現した神経細胞では樹状突起伸長が抑制されることから、CRMP4は樹状突起の分岐および伸長を抑制することが示唆されている<ref name="ref23" /><ref name=Tsutiya2016><pubmed>26739921</pubmed></ref> | CRM4欠損あるいはノックダウンした神経細胞では、樹状突起の分岐点の数が増加し、樹状突起伸長が促進されること、CRMP4を過剰発現した神経細胞では樹状突起伸長が抑制されることから、CRMP4は樹状突起の分岐および伸長を抑制することが示唆されている<ref name="ref23" /><ref name=Tsutiya2016><pubmed>26739921</pubmed></ref> | ||
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これまでの研究により、CRMP2がアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。3F4と呼ばれる抗リン酸化CRMP2抗体が、粗精製した過剰にリン酸化されたタウの集合体（[[神経原線維変化]]）と反応することが報告された<ref name="ref27"><pubmed> 9545313 </pubmed></ref>。この抗体はCdk5やGSK3βによりリン酸化されたCRMP2を認識することから、CRMP2のリン酸化がアルツハイマー病の原因因子の一つである可能性がある<ref name="ref28"><pubmed> 10757975 </pubmed></ref>。 | これまでの研究により、CRMP2がアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。3F4と呼ばれる抗リン酸化CRMP2抗体が、粗精製した過剰にリン酸化されたタウの集合体（[[神経原線維変化]]）と反応することが報告された<ref name="ref27"><pubmed> 9545313 </pubmed></ref>。この抗体はCdk5やGSK3βによりリン酸化されたCRMP2を認識することから、CRMP2のリン酸化がアルツハイマー病の原因因子の一つである可能性がある<ref name="ref28"><pubmed> 10757975 </pubmed></ref>。 | ||
さらに、リン酸化CRMP2がアルツハイマー病の脳やアルツハイマー病の疾患[[モデルマウス]]において増加することが確認されている<ref name="ref29"><pubmed> 17683481 </pubmed></ref>。また、アルツハイマー病の[[海馬]][[CA1]]領域においてSema3A陽性神経細胞の数が増加することが報告されていることから<ref name="ref30"><pubmed> 15485501 </pubmed></ref>、アルツハイマー病の脳において、増加したSema3Aのシグナル伝達によりCRMP2のリン酸化が促進される可能性が考えられる。 | |||
CRPMノックアウトマウスの解析において、神経発生に関する表現型だけでなく、行動異常や疾患に関連する表現型も観察されている（'''表2'''）<ref name=Nagai2016><pubmed>26795088</pubmed></ref> | CRPMノックアウトマウスの解析において、神経発生に関する表現型だけでなく、行動異常や疾患に関連する表現型も観察されている（'''表2'''）<ref name=Nagai2016><pubmed>26795088</pubmed></ref> 。 | ||
CRMP1ノックアウトマウスの行動解析により、高活動性、[[空間学習]]と[[記憶]]の障害、[[プレパルス抑制]]などの統合失調症に見られる症状に異常が見られた<ref name=Yamashita2013><pubmed>24409129</pubmed></ref>。 | |||
CRMP4ノックアウトマウスでは、中枢神経に障害を受けた際に起こる炎症と瘢痕形成に抑制効果が見られ、障害を受けた後の運動性の回復に改善が見られることが報告された<ref name=Nagai2015><pubmed>25652774</pubmed></ref> | 非活性型CRMP2 (CRMP2 S522A) のノックインマウスでは、中枢神経に障害を受けた際に起こる炎症と瘢痕形成に抑制効果が見られた<ref name=Nagai2016><pubmed>26795088</pubmed></ref> 。CRMP2ノックアウトマウスの包括的な行動解析により、高活動性、[[感情行動障害]]、[[社会性]]低下などの神経精神疾患に見られる症状に異常が見られた<ref name=Nakamura2016><pubmed>27582038</pubmed></ref> 。 | ||
CRMP4ノックアウトマウスでは、中枢神経に障害を受けた際に起こる炎症と瘢痕形成に抑制効果が見られ、障害を受けた後の運動性の回復に改善が見られることが報告された<ref name=Nagai2015><pubmed>25652774</pubmed></ref>。パーキンソン病モデルマウスにおいて、CRMP4の欠失は[[ドーパミン]]作動性[[神経細胞死]]の遅延と炎症抑制を示すことが報告されている<ref name=Tonouchi2016><pubmed>26991935</pubmed></ref>。 | |||
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|+表2. CRMPノックアウトマウスの表現型 | |+表2. CRMPノックアウトマウスの表現型 | ||
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肺がん細胞において、CRMP1の発現は増加し、通常より長いCRMP1のアイソフォーム（LCRMP1）は低下する<ref name=Pan2011><pubmed>21747164</pubmed></ref> | 肺がん細胞において、CRMP1の発現は増加し、通常より長いCRMP1のアイソフォーム（LCRMP1）は低下する<ref name=Pan2011><pubmed>21747164</pubmed></ref> | ||
<ref name=Shih2001><pubmed>11562390</pubmed></ref> | <ref name=Shih2001><pubmed>11562390</pubmed></ref>。 | ||
CRMP2の発現は、[[大腸がん]]、[[肺がん]]で上昇し、[[乳がん]]で低下することが報告されている<ref name=Oliemuller2013><pubmed>23023514</pubmed></ref><ref name=Shimada2014><pubmed>23381229</pubmed></ref><ref name=Wu2008><pubmed>18203259</pubmed></ref>。乳がんにおいて、全体のCRMP2は低下しているが、核に移行したリン酸化CRMP2は増加しており、CRMP2のリン酸化は乳がんの進行に関与している可能性が示唆されている<ref name=Shimada2014><pubmed>23381229</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP4の発現は、[[前立腺がん]]で低下し、[[膵臓がん]]や[[神経芽腫]]では上昇していることが報告されている<ref name=Choi2005><pubmed>15933812</pubmed></ref><ref name=Gao2010><pubmed>20543870</pubmed></ref><ref name=Hiroshima2013><pubmed>22805864</pubmed></ref><ref name=Tan2013><pubmed>24011394</pubmed></ref> 。 | |||
CRMP5の発現は、[[神経内分泌肺がん]]や[[膠芽腫]]で上昇していることが報告されている<ref name=Liang2005><pubmed>15827123</pubmed></ref><ref name=Meyronet2008><pubmed>18769332</pubmed></ref>。がん組織における発現量の違いと病因の関係の理解やがん診断のためのバイオマーカーとしての利用などが期待される。 | |||
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