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<br>グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される<sup>[1]</sup>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる<sup>[2]</sup> 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている<sup>[3]</sup>。
<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>
''熊本大学 大学院生命科学研究部''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br>
</div>


== 構造、機能  ==
{{PBB|geneid=2932}}


GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる<sup>[4]</sup>。
英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β


GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する"priming"残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の"priming"残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける<sup>[4]</sup>。&nbsp;　　
{{box|text=
　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている<ref name=ref3><pubmed>1333807</pubmed></ref>。  
}}


== シグナル伝達に関する経路  ==
==ファミリー==
　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><pubmed>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。


=== Wntシグナル経路  ===
　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。


Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する<sup>[5] </sup>。
==構造==


=== Shhシグナル経路  ===
[[Image:gsk-3beta-1.png|thumb|300px|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''<br>Gsk-3βは、多くの"activation-segment"タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。<ref name=ref4 />より引用。]]


GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である<sup>[6] </sup>。
[[Image:gsk-3beta-2.png|thumb|300px|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとると考えられる。<ref name=ref4 />より引用。]]


ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる<sup>[7, 8]</sup>。  
Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)<ref name=ref4 /> 。


ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている<sup>[9]</sup>。
==活性調節==


=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路  ===
===基質のプライミングリン酸化による調節===


CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。
[[Image:gsk-3beta-3.png|thumb|300px|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]


PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。
Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />


== 関連項目  ==
===Aktによるリン酸化による調節===


*[[Wnt]]
[[Image:gsk-3beta-4.png|thumb|300px|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]
*[[Shh]]
*[[PI3キナーゼ]]
*[[Akt]]
<pre>&lt;references /&gt;</pre>
1. '''Stambolic V, Woodgett JR'''  


Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation.
　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。
これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />


''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435]
==発現==


'''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.'''''
[[Image:gsk-3beta-5.png|thumb|300px|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''<br>a. Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化<br>
b. p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化<br>c. Wnt  pathwayによる不活性化<br>d. Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節<br>e. Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節<br> <ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>より引用。]]


An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones.
===組織発現パターン===
　Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。


''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&nbsp;
===細胞内発現パターン===
　細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。


'''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR'''
==機能==


Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development.
=== Wntシグナル経路  ===


''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807]  
　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。


'''4. Dajani R'''
=== Shhシグナル経路  ===


Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition.
　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である<ref name=ref6><pubmed>7916661</pubmed></ref>。


''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715]  
　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる<ref name=ref7><pubmed>11955435</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>16386907</pubmed></ref>。


'''5.&nbsp;Hur EM, Zhou FQ'''
　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている<ref name=ref9><pubmed>21317289</pubmed></ref>。


GSK3 signalling in neural development.<br>''Nat Rev Neurosci.:&nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&nbsp;[PubMed&nbsp;20648061]&nbsp;
=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&beta;/CRMP-2シグナル経路  ===


'''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP'''
　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている<ref name=ref10><pubmed>12134159</pubmed></ref>。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している<ref name=ref11><pubmed>11477421</pubmed></ref>。


Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.<br>''Cell:'' 1993,&nbsp;75 (7);&nbsp;1417-30&nbsp;[PubMed&nbsp;7916661&nbsp;]
　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される<ref name=ref12><pubmed>15652488</pubmed></ref>。


'''7. Price MA, Kalderon D'''
== 関連項目  ==


Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1.
*[[Wnt]]
 
*[[Shh]]
''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435]  
*[[PI3キナーゼ]]  
 
*[[Akt]]
'''8.&nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D<br>'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.<br>''Curr Biol.:'' 2006,&nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&nbsp;]  


'''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY'''
== 参考文献 ==


Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.<br>''J Biol Chem.: ''2011,&nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&nbsp;21317289]<br>&nbsp;
<references />
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