「NCAM」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0194204 北村 秀明]、[http://researchmap.jp/read0018784 染矢 俊幸]</font><br>

''新潟大学 大学院医歯学総合研究科 生体機能調節医学専攻''<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年月日　原稿完成日：2016年月日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（国立研究開発法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>

NCAM（neural cell adhesion molecule；神経[[細胞接着分子]]；別名CD56）は[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]に属する細胞[[接着分子]]である。３つのサブタイプがあり、140/180kD分子は膜貫通型、120kD分子はGPIアンカー型である。発生期の発達中の組織では、[[翻訳]]後に長鎖の糖鎖であるポリシアル酸（polysialic acid, PSA）によって修飾される（PSA-NCAMと呼ばれる）。主に神経組織や筋組織に発現しているが、その他感覚器や内[[分泌]]器など多様な組織で発現している。癌組織でも発現が見られ、癌転移との関係が報告されている。NCAMはホモフィリックな結合の他、[[細胞外基質]]のヘパリンなどとヘテロフィリックな結合をする。また、細胞接着分子の[[L1]]やFGF受容体などとcis型の結合をする。糖鎖のPSAは負の電荷と大きさにより立体障害的にNCAMの結合能を低下させる。NCAMは細胞接着を介して、神経発生、筋発生に重要な役割を果たしている。また、学習・記憶、[[精神疾患]]などとの関係が報告されている。

1972年に抗体分子の構造決定によりノーベル生理学・医学賞を受賞したエーデルマン（Gerald Maurice Edelman）は、受賞後に胚発生や神経機能に係わる細胞間相互作用の研究を始めた。エーデルマンらは、まず始めにニワトリの網膜細胞表面に対するポリクローナル抗体を作製し、この抗体が解離した網膜細胞の再集合を阻害することを見出した。つぎに、この抗体の阻害効果を中和する物質を探索し、網膜細胞の膜可溶画分から神経[[細胞接着因子]]を単離した。この分子の構造決定をしたところ、奇しくも、彼が以前に構造決定をした[[免疫]]グロブリン分子と非常によく似た分子であった(Edelman, 2004)。  

NCAMの細胞外領域は、5つの免疫グロブリンC2サブセットと２つのフィブロネクチンタイプIII様領域（RGD配列はない）からなっている（図1）(Goridis and Brunet, 1992)。分子量140､180 kDaのアイソフォームでは細胎内領域があるが､120 kDa分子のＣ末端は[[細胞膜]]表面のグリコシルフォスファチジルイノシトール(glycosylphosphatidyl inositol;GPI)と結合している。5番目のC2ドメインには，N−グルコシド結合により，２カ所でポリシアル酸（2-8-1inked N-acetylneuraminic acid, PSA）が結合している(Kiss and Rougon, 1997, Rutishauser, 2008, Schnaar et al., 2014)。ポリシアル化されたNCAMはPSA—NCAMと呼ばれる。NCAMをポリシアル化する酵素としては、2つのalpha 2,8 syalyltransferase (ST8) が知られていて、それぞれST8SiaII（ＳＴＸ）・ST8SiaIV（PST-1）と呼ばれている(Schnaar et al., 2014)。140/180 kDa-NCAM の３番目のC2領域には，HNK-1/L2エピトープが存在する。挿入配列のMSD（muscle spedfic domain）にはO-グリコシド結合型糖鎖が結合している(Cunningham et al., 1987)。

主に３つのサブタイプがあり、120kD分子はGPIアンカー型、140/180kD分子は膜貫通型である。180kD分子は[[細胞骨格]]と相互作用を持つ長い細胞内領域を持っている。各アイソフォームは、alternative splicingによって生成される(Cunningham et al., 1987, Rutishauser and Jessel, 1988)。この他、C2領域に、30bpの挿入配列VASE(varjable alternatively spliced exon)が、フィブロネクチンタイプIII様領域にMSD(muscle specific domain)が挿入される場合がある。ＮＣＡＭ遺伝子には多数の短い挿入配列があるために，100以上のアイソフォームが存在するとの報告がある(Barthels et al., 1992)。翻訳後にポリシアル酸によって修飾をうけると,

　長鎖の糖鎖であるポリシアル酸（PSA）で修飾されたPSA-NCAMは、主に発生中の組織で発現している(Rutishauser, 2008)。中枢神経系では、成体になるとほとんどの部位でPSA-NCAMの発現は著しく低下するが、例外的にニューロンの新生が続く、[[前脳]]側[[脳室下帯]]や[[海馬]][[歯状回]]顆粒細胞層下帯では、新生ニューロンに強いPSA-NCAMの発現が見られる(Seki and Arai, 1993a, Schnaar et al., 2014)。

NCAMが接着活性を示すときには，NCAMどうしが3番目のC2ドメインでホモフィリックに結合するほか，2番目のドメインで細胞外基質のヘパリンなどの分子と結合する(Storms and Rutishauser, 1998)。また、NCAMは、は、同じ細胞膜上の他の接着分子（L1など）やFGF受容体とCis型の相互作用をする(Hall et al., 1996)。NCAMが細胞内に情報を伝えるときには、Fyn/Src(Crossin and Krushel, 2000)や、FGF受容体(Cavallaro et al., 2001)を介することが示唆されている。180 kD 分子は，細胎内骨格のスペクトリンと結合していることから，安定な細胞接着を形成すると考えられている(Pollerberg et al., 1987)。5番目のC2ドメインにはポリシアル酸が結合している(Rutishauser, 2008)。シアル酸が負に荷電しているため、長鎖のPSA分子はその大きさと電荷によってNCAMどうし又はNCAMと他の接着分子との結合を阻害すると考えられている(Rutishauser, 2008)。この長鎖のPSAは，発達期の神経細胞などに発現しているが，成体になると限られた部位を除き発現がほとんど見られなくなる(Seki and Arai, 1993a)。

　NCAMは、細胞一細胞，および細胞一細胞外基質間の接着分子で、神経発生や筋発生に重要な分子である(Rutishauser and Jessel, 1988, Edelman and Crossin, 1991, Rougon and Hobert, 2003)。発生期のNCAMはポリシアル化されているので、発生期のNCAMの機能は、PSA—NCAMを中心に研究されている(Rutishauser, 2008, Schnaar et al., 2014)。神経発生では、細胞移動(Murakami et al., 1991, Ono et al., 1994)、神経突起の伸長・束形成・分岐(Rafuse and Landmesser, 2000, Yamamoto et al., 2000)、[[シナプス]]形成・可塑性（後述）、学習・記憶(Welzl and Stork, 2003, Lopez-Fernandez et al., 2007)、神経疾患(Cotman et al., 1998, Sato and Kitajima, 2013)に関与する。その他の組織でも形態形成に関与していると考えられている（発現の項を参照）。

　NCAMは、前シナプス膜と後シナプス膜に存在する(Persohn et al., 1989)。しかし、NCAM180は、後シナプス膜だけに存在する。NCAM180は細胞骨格と相互作用をするので(Pollerberg et al., 1987)、NCAM180はシナプスの安定性と関係していると考えられる。シナプス形成期には、NCAMの糖鎖PSAの発現がみられるが、成熟したシナプスではPSAの発現はほとんど見られない(Seki and Arai, 1999)。

　神経—筋シナプスが形成される発生期には、NCAMは[[運動ニューロン]]と筋の両方に発現している。その後、成熟したシナプスが形成される頃になると、筋全体のNCAM発現は低下し、神経—筋接合部に限局してNCAMの発現が残るようになる(Covault and Sanes, 1986)。また、成体でも運動ニューロンを切断して、筋の神経支配を除去してやると、再びNCAMが発現してくる。この筋のNCAM発現は、運動ニューロンが再生されて、筋の神経支配が完了すると、再び低下する(Covault and Sanes, 1985)。これらの結果は、神経—筋シナプスの形成には筋のNCAM発現が必要であることを示唆している。

　NCAM欠損[[マウス]]の神経-筋接合部を野生型と比較すると、多少の形態的な差異が認められるが、運動機能はほぼ正常である(Rafuse et al., 2000)。しかし、NCAM欠損マウスでは、繰り返し刺激などで神経伝達物質の放出量を上げてやると、正常な神経伝達効率を維持できない(Rafuse et al., 2000)。

NCAM欠損マウスでは、シナプスのLTP発現が、海馬[[Schaffer側枝]]−[[CA1]]間(Cremer et al., 1994)と苔状線維−[[錐体細胞]]間(Cremer et al., 1998)で低下している。しかし、苔状線維−錐体細胞間では、短期の可塑性は正常である。また、endo-Nによって海馬からPSAを除去すると、同様に海馬Schaffer側枝−CA1間のシナプスのLTP発現が低下する(Muller et al., 1996)。NCAMのポリシアル化酵素ST8IV（PST-1）を欠損したマウスでは、海馬Schaffer側枝−CA1間シナプスのLTPとLDPの発現が低下しているが、苔状線維−錐体細胞間シナプスのLTPは正常である(Eckhardt et al., 2000)。一方、Crossinらのグループの結果では、NCAMの発現が欠損しても、海馬Schaffer側枝−CA1間シナプスのLTPは野生型と同じように起こるという(Holst et al., 1998)。

ウィルムス腫瘍(Wilms' tumor)，ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)，メラノーマ，肺癌(小細胞癌)，神経芽細胞腫など，種々の腫瘍でポリシアル化したＮＣＡＭが発現している．癌転移との関係が示唆されている(Seidenfaden et al., 2003, Al-Saraireh et al., 2013)。