「NCAM」の版間の差分

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 分子量140、180 kDaのアイソフォームでは細胞内領域があるが、120 kDa分子のC末端は[[細胞膜]]表面の[[グリコシルフォスファチジルイノシトール]](glycosylphosphatidyl inositol;GPI)と結合している。
 分子量140、180 kDaのアイソフォームでは細胞内領域があるが、120 kDa分子のC末端は[[細胞膜]]表面の[[グリコシルフォスファチジルイノシトール]](glycosylphosphatidyl inositol;GPI)と結合している。


 5番目のC2ドメインには、N−グルコシド結合により、2カ所で[[ポリシアル酸]](2-8-1inked N-acetylneuraminic acid, PSA)が結合している<ref name=ref24><pubmed>9384537</pubmed></ref> <ref name=ref43><pubmed>18059411</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>24692354</pubmed></ref>。ポリシアル化されたNCAMはPSA-NCAMと呼ばれる。NCAMをポリシアル化する酵素としては、2つの[[α-2,8 syalyltransferase]](ST8)が知られていて、それぞれ[[ST8SiaII]](STX)・[[ST8SiaIV]](PST-1)と呼ばれている<ref name=ref46 />。
 5番目のC2ドメインには、N-グルコシド結合により、2カ所で[[ポリシアル酸]](2-8-1inked N-acetylneuraminic acid, PSA)が結合している<ref name=ref24><pubmed>9384537</pubmed></ref> <ref name=ref43><pubmed>18059411</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>24692354</pubmed></ref>。ポリシアル化されたNCAMはPSA-NCAMと呼ばれる。NCAMをポリシアル化する酵素としては、2つの[[α-2,8 syalyltransferase]](ST8)が知られていて、それぞれ[[ST8SiaII]](STX)・[[ST8SiaIV]](PST-1)と呼ばれている<ref name=ref46 />。


 140/180 kDa-NCAM の3番目のC2領域には、HNK-1/L2エピトープが存在する。挿入配列のMSD(muscle spedfic domain)には[[O-グリコシド結合]]型[[糖鎖]]が結合している<ref name=ref15><pubmed>3576199</pubmed></ref>。
 140/180 kDa-NCAM の3番目のC2領域には、HNK-1/L2エピトープが存在する。挿入配列のMSD(muscle spedfic domain)には[[O-グリコシド結合]]型[[糖鎖]]が結合している<ref name=ref15><pubmed>3576199</pubmed></ref>。
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==発現==
==発現==
 NCAMは以下のようなさまざまな組織に広く分布している(*は発生期に発現し、成体組織では消失する組織)。:神経組織([[神経細胞]]・[[グリア細胞]]・[[シュワン細胞]]・[[脳脊髄液]])、[[筋組織]]([[骨格筋]]*・[[心筋]]・[[平滑筋]]*)(神経・筋組織は後述)、網膜<ref name=ref6><pubmed>2243247</pubmed></ref>、[[コルチ器]]*<ref name=ref52><pubmed>12640664</pubmed></ref>、[[嗅上皮]]<ref name=ref30><pubmed>2776969</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>    1664924</pubmed></ref>、[[味蕾]]<ref name=ref53><pubmed>7814663</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|歯]]*<ref name=ref35><pubmed>9045989</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|表皮]]、[[パチニ小体]]<ref name=ref34><pubmed>2482863</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|中腎管]]*<ref name=ref25><pubmed>2088729</pubmed></ref>、[[下垂体]]<ref name=ref26><pubmed>12114645</pubmed></ref>、[[傍濾細胞]]*([[カルシトニン]]産生細胞)<ref name=ref33><pubmed>8896706</pubmed></ref>、[[膵臓]]([[ラングルハンス島]])<ref name=ref8><pubmed>7962186</pubmed></ref>、[[副腎]]([[wikipedia:ja:|]]・[[髄質]])<ref name=ref26 />、[[wikipedia:ja:|卵巣]]<ref name=ref26 />、[[wikipedia:ja:|精巣]]<ref name=ref27><pubmed>9639054</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|ナチュラルキラー(NK)細胞]]<ref name=ref38><pubmed>19278419</pubmed></ref>
 NCAMは以下のようなさまざまな組織に広く分布している(*は発生期に発現し、成体組織では消失する組織)。:神経組織([[神経細胞]]・[[グリア細胞]]・[[シュワン細胞]]・[[脳脊髄液]])、[[筋組織]]([[骨格筋]]*・[[心筋]]・[[平滑筋]]*)(神経・筋組織は後述)、網膜<ref name=ref6><pubmed>2243247</pubmed></ref>、[[コルチ器]]*<ref name=ref52><pubmed>12640664</pubmed></ref>、[[嗅上皮]]<ref name=ref30><pubmed>2776969</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>    1664924</pubmed></ref>、[[味蕾]]<ref name=ref53><pubmed>7814663</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|歯]]*<ref name=ref35><pubmed>9045989</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:表皮|表皮]]、[[パチニ小体]]<ref name=ref34><pubmed>2482863</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:中腎管|中腎管]]*<ref name=ref25><pubmed>2088729</pubmed></ref>、[[下垂体]]<ref name=ref26><pubmed>12114645</pubmed></ref>、[[傍濾細胞]]*([[カルシトニン]]産生細胞)<ref name=ref33><pubmed>8896706</pubmed></ref>、[[膵臓]]([[ラングルハンス島]])<ref name=ref8><pubmed>7962186</pubmed></ref>、[[副腎]]([[wikipedia:ja:皮質|皮質]]・[[髄質]])<ref name=ref26 />、[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]<ref name=ref26 />、[[wikipedia:ja:精巣|精巣]]<ref name=ref27><pubmed>9639054</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:ナチュラルキラー細胞|ナチュラルキラー(NK)細胞]]<ref name=ref38><pubmed>19278419</pubmed></ref>


 長鎖の糖鎖であるポリシアル酸(PSA)で修飾されたPSA-NCAMは、主に発生中の組織で発現している<ref name=ref43 />。[[中枢神経]]系では、成体になるとほとんどの部位でPSA-NCAMの発現は著しく低下するが、例外的にニューロンの新生が続く、前脳側[[脳室下帯]]や海馬[[歯状回]][[顆粒細胞層下帯]]では、新生ニューロンに強いPSA-NCAMの発現が見られる<ref name=ref48><pubmed>8264989</pubmed></ref> <ref name=ref46 />。
 長鎖の糖鎖であるポリシアル酸(PSA)で修飾されたPSA-NCAMは、主に発生中の組織で発現している<ref name=ref43 />。[[中枢神経]]系では、成体になるとほとんどの部位でPSA-NCAMの発現は著しく低下するが、例外的にニューロンの新生が続く、前脳側[[脳室下帯]]や[[海馬]][[歯状回]][[顆粒細胞層下帯]]では、新生ニューロンに強いPSA-NCAMの発現が見られる<ref name=ref48><pubmed>8264989</pubmed></ref> <ref name=ref46 />。


==機能==
==機能==
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 5番目のC2ドメインにはポリシアル酸が結合している<ref name=ref43 />。シアル酸が負に荷電しているため、長鎖のPSA分子はその大きさと電荷によってNCAM同士又はNCAMと他の接着分子との結合を阻害すると考えられている<ref name=ref43 />。この長鎖のPSAは、発達期の神経細胞などに発現しているが、成体になると限られた部位を除き発現がほとんど見られなくなる<ref name=ref48 />。
 5番目のC2ドメインにはポリシアル酸が結合している<ref name=ref43 />。シアル酸が負に荷電しているため、長鎖のPSA分子はその大きさと電荷によってNCAM同士又はNCAMと他の接着分子との結合を阻害すると考えられている<ref name=ref43 />。この長鎖のPSAは、発達期の神経細胞などに発現しているが、成体になると限られた部位を除き発現がほとんど見られなくなる<ref name=ref48 />。


 NCAMは、細胞-細胞、および細胞-[[細胞外基質]]間の接着分子で、神経発生や筋発生に重要な分子である<ref name=ref44 /> <ref name=ref18><pubmed>1883195</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>12598678</pubmed></ref>。発生期のNCAMはポリシアル化されているので、発生期のNCAMの機能は、PSA-NCAMを中心に研究されている<ref name=ref43 /> <ref name=ref46 />。神経発生では、[[細胞移動]]<ref name=ref32 /> <ref name=ref36><pubmed>7917293</pubmed></ref>、[[神経突起]]の伸長・束形成・分岐<ref name=ref40><pubmed>10648711</pubmed></ref> <ref name=ref56><pubmed>11124992</pubmed></ref>、[[シナプス形成]]・[[可塑性]](後述)、[[学習]]・[[記憶]]<ref name=ref55><pubmed>12869614</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>17460068</pubmed></ref>、[[神経疾患]]<ref name=ref9><pubmed>9670224</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>23675315</pubmed></ref>に関与する。その他の組織でも形態形成に関与していると考えられている([[発現>#NCAM]]の項を参照)。  
 NCAMは、細胞-細胞、および細胞-[[細胞外基質]]間の接着分子で、神経発生や筋発生に重要な分子である<ref name=ref44 /> <ref name=ref18><pubmed>1883195</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>12598678</pubmed></ref>。発生期のNCAMはポリシアル化されているので、発生期のNCAMの機能は、PSA-NCAMを中心に研究されている<ref name=ref43 /> <ref name=ref46 />。神経発生では、[[細胞移動]]<ref name=ref32 /> <ref name=ref36><pubmed>7917293</pubmed></ref>、[[神経突起]]の伸長・束形成・分岐<ref name=ref40><pubmed>10648711</pubmed></ref> <ref name=ref56><pubmed>11124992</pubmed></ref>、[[シナプス形成]]・[[可塑性]](後述)、[[学習]]・[[記憶]]<ref name=ref55><pubmed>12869614</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>17460068</pubmed></ref>、[[神経疾患]]<ref name=ref9><pubmed>9670224</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>23675315</pubmed></ref>に関与する。その他の組織でも形態形成に関与していると考えられている([[発現#発現]]の項を参照)。  


===シナプス形成===
===シナプス形成===
 NCAMは、前シナプス膜と後シナプス膜に存在する<ref name=ref37><pubmed>2794140</pubmed></ref>。しかし、NCAM180は、後シナプス膜だけに存在する。NCAM180は細胞骨格と相互作用をするので<ref name=ref39 />、NCAM180はシナプスの安定性と関係していると考えられる。シナプス形成期には、NCAMの糖鎖PSAの発現がみられるが、成熟したシナプスではPSAの発現はほとんど見られない<ref name=ref50><pubmed>10397399</pubmed></ref>。
 NCAMは、シナプス前膜とシナプス後膜に存在する<ref name=ref37><pubmed>2794140</pubmed></ref>。しかし、NCAM180は、シナプス後膜だけに存在する。NCAM180は細胞骨格と相互作用をするので<ref name=ref39 />、NCAM180はシナプスの安定性と関係していると考えられる。シナプス形成期には、NCAMの糖鎖PSAの発現がみられるが、成熟したシナプスではPSAの発現はほとんど見られない<ref name=ref50><pubmed>10397399</pubmed></ref>。


 神経-筋シナプスが形成される発生期には、NCAMは[[運動ニューロン]]と筋の両方に発現している。その後、成熟したシナプスが形成される頃になると、筋全体のNCAM発現は低下し、神経-筋接合部に限局してNCAMの発現が残るようになる<ref name=ref11><pubmed>3512581</pubmed></ref>。また、成体でも運動ニューロンを切断して、筋の神経支配を除去してやると、再びNCAMが発現してくる。この筋のNCAM発現は、運動ニューロンが再生されて、筋の神経支配が完了すると、再び低下する<ref name=ref10><pubmed>3892537</pubmed></ref>。これらの結果は、神経-筋シナプスの形成には筋のNCAM発現が必要であることを示唆している。
 神経-筋シナプスが形成される発生期には、NCAMは[[運動ニューロン]]と筋の両方に発現している。その後、成熟したシナプスが形成される頃になると、筋全体のNCAM発現は低下し、神経-筋接合部に限局してNCAMの発現が残るようになる<ref name=ref11><pubmed>3512581</pubmed></ref>。また、成体でも運動ニューロンを切断して、筋の神経支配を除去してやると、再びNCAMが発現してくる。この筋のNCAM発現は、運動ニューロンが再生されて、筋の神経支配が完了すると、再び低下する<ref name=ref10><pubmed>3892537</pubmed></ref>。これらの結果は、神経-筋シナプスの形成には筋のNCAM発現が必要であることを示唆している。


 NCAM欠損[[マウス]]の神経-筋接合部を野生型と比較すると、多少の形態的な差異が認められるが、運動機能はほぼ正常である<ref name=ref41><pubmed>10964958</pubmed></ref>。しかし、NCAM欠損マウスでは、繰り返し刺激などで神経伝達物質の放出量を上げてやると、正常な神経伝達効率を維持できない<ref name=ref41 />。
 NCAM欠損[[マウス]]の神経筋接合部を野生型と比較すると、多少の形態的な差異が認められるが、運動機能はほぼ正常である<ref name=ref41><pubmed>10964958</pubmed></ref>。しかし、NCAM欠損マウスでは、繰り返し刺激などで神経伝達物質の放出量を上げてやると、正常な神経伝達効率を維持できない<ref name=ref41 />。


===シナプスの可塑性===
===シナプス可塑性===
 NCAM欠損マウスでは、シナプスのLTP発現が、海馬[[Schaffer側枝]][[CA1]]間<ref name=ref13><pubmed>8107803</pubmed></ref>と苔状線維−[[錐体細胞]]間<ref name=ref12><pubmed>9789073</pubmed></ref>で低下している。しかし、苔状線維−錐体細胞間では、短期の可塑性は正常である。また、endo-Nによって海馬からPSAを除去すると、同様に海馬Schaffer側枝−CA1間のシナプスのLTP発現が低下する<ref name=ref31><pubmed>8816705</pubmed></ref>。NCAMのポリシアル化酵素ST8IV(PST-1)を欠損したマウスでは、海馬Schaffer側枝−CA1間シナプスのLTPとLDPの発現が低下しているが、苔状線維−錐体細胞間シナプスのLTPは正常である<ref name=ref16><pubmed>10884307</pubmed></ref>。一方、Crossinらのグループの結果では、NCAMの発現が欠損しても、海馬Schaffer側枝−CA1間シナプスのLTPは野生型と同じように起こるという<ref name=ref22><pubmed>9482932</pubmed></ref>。
 NCAM欠損マウスでは、シナプスの[[LTP]]発現が、海馬[[Schaffer側枝]]-[[CA1]]間<ref name=ref13><pubmed>8107803</pubmed></ref>と[[苔状線維]]-[[錐体細胞]]間<ref name=ref12><pubmed>9789073</pubmed></ref>で低下している。しかし、苔状線維-錐体細胞間では、短期の可塑性は正常である。また、[[endo-N]]によって海馬からPSAを除去すると、同様に海馬Schaffer側枝-CA1間のシナプスのLTP発現が低下する<ref name=ref31><pubmed>8816705</pubmed></ref>。NCAMのポリシアル化酵素ST8IV(PST-1)を欠損したマウスでは、海馬Schaffer側枝-CA1間シナプスのLTPとLDPの発現が低下しているが、苔状線維-錐体細胞間シナプスのLTPは正常である<ref name=ref16><pubmed>10884307</pubmed></ref>。一方、Crossinらのグループの結果では、NCAMの発現が欠損しても、海馬Schaffer側枝-CA1間シナプスのLTPは野生型と同じように起こるという<ref name=ref22><pubmed>9482932</pubmed></ref>。


===成体脳の[[ニューロン新生]]とPSA-NCAM===
===成体脳のニューロン新生とPSA-NCAM===
 [[胎生期]]から生後初期にかけて、ニューロンが発達する時期には、NCAMは長鎖の糖鎖ポリシアル酸(PSA)によって修飾されている<ref name=ref43 /> <ref name=ref46 />。したがって、PSA-NCAMは、発達中の神経細胞の非常に良いマーカー分子である。
 [[胎生期]]から生後初期にかけて、ニューロンが発達する時期には、NCAMは長鎖の糖鎖ポリシアル酸(PSA)によって修飾されている<ref name=ref43 /> <ref name=ref46 />。したがって、PSA-NCAMは、発達中の神経細胞の非常に良いマーカー分子である。


 脳のほとんどの部位では成体になるとニューロンは新生しないが、例外的に海馬や前脳[[側脳室]]下帯では成体になってもニューロンの新生が続いている<ref name=ref2><pubmed>5861717</pubmed></ref> <ref name=ref23>'''Kempermann G<br>'''Adult neurogenesis2. <br>''Oxford: oxford university press''. 2011</ref> <ref name=ref28><pubmed>25223700</pubmed></ref>。この例外的なニューロン新生によって生まれた[[ニューロブラスト]]が移動するときや神経突起が発達するときにはPSA-NCAMが発現している<ref name=ref49><pubmed>7684771</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>15001097</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>11826091</pubmed></ref> <ref name=ref43 />。ただし、これらのニューロン新生部位以外(梨状皮質など)にPSA-NCAMの発現が見られることがあり、これに関してはニューロン新生とは関係がないので注意を要する<ref name=ref48 /> <ref name=ref19><pubmed>20830977</pubmed></ref>。
 脳のほとんどの部位では成体になるとニューロンは新生しないが、例外的に海馬や前脳[[側脳室]]下帯では成体になってもニューロンの新生が続いている<ref name=ref2><pubmed>5861717</pubmed></ref> <ref name=ref23>'''Kempermann G<br>'''Adult neurogenesis2. <br>''Oxford: oxford university press''. 2011</ref> <ref name=ref28><pubmed>25223700</pubmed></ref>。この例外的な[[ニューロン新生]]によって生まれた[[ニューロブラスト]]が移動するときや神経突起が発達するときにはPSA-NCAMが発現している<ref name=ref49><pubmed>7684771</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>15001097</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>11826091</pubmed></ref> <ref name=ref43 />。ただし、これらのニューロン新生部位以外(梨状皮質など)にPSA-NCAMの発現が見られることがあり、これに関してはニューロン新生とは関係がないので注意を要する<ref name=ref48 /> <ref name=ref19><pubmed>20830977</pubmed></ref>。


 海馬では、成体になっても顆粒細胞の新生が続いているので、苔状線維終末が、錐体細胞の樹状突起にシナプスを形成する過程が、成体でも観察される<ref name=ref50 />。発達中の不規則な形態の[[軸索]]末端はPSA陽性であるが、シナプスが形成されるとPSAは消失する。成体脳からPSAを除去すると、異所性の苔状線維シナプスボタンが形成される<ref name=ref51><pubmed>9570806</pubmed></ref>。
 海馬では、成体になっても顆粒細胞の新生が続いているので、苔状線維終末が、錐体細胞の樹状突起にシナプスを形成する過程が、成体でも観察される<ref name=ref50 />。発達中の不規則な形態の[[軸索]]末端はPSA陽性であるが、シナプスが形成されるとPSAは消失する。成体脳からPSAを除去すると、異所性の苔状線維シナプスボタンが形成される<ref name=ref51><pubmed>9570806</pubmed></ref>。
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==疾患との関わり==
==疾患との関わり==
 ウィルムス腫瘍(Wilms' tumor)、ユーイング肉腫(Ewing's sarcoma)、メラノーマ、肺癌(小細胞癌)、神経芽細胞腫など、種々の腫瘍でポリシアル化したNCAMが発現している.癌転移との関係が示唆されている<ref name=ref47><pubmed>12897159</pubmed></ref> <ref name=ref1><pubmed>23951351</pubmed></ref>。
 [[wikipedia:ja:ウィルムス腫瘍|ウィルムス腫瘍]](Wilms' tumor)、[[wikipedia:ja:ユーイング肉腫|ユーイング肉腫]](Ewing's sarcoma)、[[wikipedia:ja:メラノーマ|メラノーマ]]、[[wikipedia:ja:肺癌|肺癌]]([[wikipedia:ja:小細胞癌|小細胞癌]])、[[神経芽細胞腫]]など、種々の腫瘍でポリシアル化したNCAMが発現している.癌転移との関係が示唆されている<ref name=ref47><pubmed>12897159</pubmed></ref> <ref name=ref1><pubmed>23951351</pubmed></ref>。


==関連語==
==関連語==