「ROCK」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年4月21日　原稿完成日：2016年月日<br>

{{box|text=　ROCKは活性型の低分子量GTP結合タンパク質Rhoにより活性化される分子量約160 kDaのセリン・スレオニンタンパク質リン酸化酵素であり、哺乳類にはROCK-IとROCK-IIの2つのアイソフォームが存在する。ROCKはミオシン軽鎖とミオシン軽鎖脱リン酸化酵素のリン酸化を介してミオシン軽鎖を活性化する。さらに、LIMキナーゼのリン酸化を介してアクチン脱重合因子であるコフィリンを不活化し、アクチン脱重合を抑制する。これらの作用が協調して、Rho依存的なアクトミオシン束の形成を促す。その他にもROCKは数多くの基質をリン酸化して、細胞運動、細胞極性、細胞接着、細胞分裂、アポトーシス、転写制御など多様な生命機能に関わる<ref name=ref1><pubmed>12778124</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>20803696</pubmed></ref>。神経系においても、発生・発達期における神経管形成、神経突起伸展制御、シナプス形成に加え、成体でのシナプス可塑性に至るまで幅広い役割を担う。}}

　Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase（ROCK, Rho-kinase, ROK）は活性型Rhoにより活性化される[[セリン]]・[[スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素]]である<ref name=ref6><pubmed>7493923</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>8641286</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>8617235</pubmed></ref>。

　どちらのアイソフォームもN末端側からキナーゼ領域、[[コイルド・コイル]]領域、Rho結合領域、[[PHドメイン|PH]]（[[プレックスリン相同ドメイン|プレックスリン相同]]）ドメインを有する。ROCKのC末端領域にはROCKのキナーゼ活性を抑制する自己阻害領域が存在し、活性型RhoがROCKのRho結合領域に結合することでこの抑制が解除され、ROCKのキナーゼ活性が亢進する<ref name=ref16><pubmed>12954645</pubmed></ref>。ROCKはN末端領域同士で二量体を形成し、この二量体形成はROCKのキナーゼ活性に必須であると考えられている<ref name=ref17><pubmed>16249185</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>16531242</pubmed></ref>。

　ROCKは[[ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素]]（myosin light chain phosphatase; MLCP）をリン酸化してその酵素活性を抑制し、[[ミオシン軽鎖]]（myosin light chain; MLC）のリン酸化と活性化を促す。またROCKはミオシン軽鎖を直接リン酸化し活性化することも知られる<ref name=ref9><pubmed>8662509</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>9353125</pubmed></ref>。

　[[神経管]]は外胚葉に由来する[[神経板]]が背側方向に閉鎖することで形成されるが、この過程には神経板を構成する[[神経上皮細胞]]の頂端側での[[アクトミオシン]]収縮力が必要である。神経上皮細胞の頂端側で見られるミオシン軽鎖のリン酸化がROCK-IとROCK-IIの阻害薬である[[Y27632]]<ref name=ref10>により消失すること<ref name=ref21>、さらにY-27632や[[ミオシンII]]の特異的[[阻害薬]]である[[ブレビスタチン]]がトリやマウスの胚の神経管閉鎖を阻害することが示された<ref name=ref21><pubmed>26040287</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>11532918</pubmed></ref>。以上の結果は、ROCKによるアクトミオシン収縮が神経管閉鎖に重要であることを示唆している。さらなる研究により、[[アダプタータンパク質]][[Shroom3]]により神経管内腔側（神経上皮細胞の頂端側に相当する）にROCKが局在化し、さらに[[PDZ-RhoGEF]]により活性化されたRhoがROCKを活性化することが示されている<ref name=ref23><pubmed>18339671</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22632972</pubmed></ref>。

　ROCK阻害薬Y-27632やミオシン阻害薬ブレビスタチンを用いた実験から、[[アメフラシ]]の成長円錐でのアクチン動態やアクトミオシン束の形成にROCKによる[[ミオシン]]活性化が重要であることが示されている<ref name=ref25><pubmed>14659092</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>16501565</pubmed></ref>。さらに、[[げっ歯類]]の[[初代培養神経]]細胞では、神経突起の伸展がROCK阻害薬Y-27632により促進し、ROCKの活性化変異体により抑制されることから、ROCKの活性化が神経突起の伸展を抑制することが明らかとなった<ref name=ref27><pubmed>15630019</pubmed></ref>。小脳顆粒細胞ではROCKが神経突起の伸展の開始を抑制し神経突起の数を決定すること、その過程にRho-ROCK-LIMキナーゼ経路によるアクチン脱重合抑制が重要であることが示された<ref name=ref28><pubmed>10839361</pubmed></ref>。さらにROCKは軸索ガイダンス因子であるエフリンA5による軸索退縮に重要である。エフリンA5はEphAに結合し、Rhoグアニンヌクレオチド交換因子GEFである[[エフェキシン]]を介してRhoを活性化する<ref name=ref29><pubmed>11336673</pubmed></ref>。Rhoにより活性化されたROCKは、アクトミオシン束を形成するとともに、CRMP-2による微小管重合を抑制する<ref name=ref13 />。[[CRMP-2]]は[[チュブリン]]二量体に結合して微小管形成を促進するタンパク質であり、ROCKによるリン酸化はその機能を抑制する。また、RhoAの活性化変異体やリゾホスファチジン酸（LPA）によるRhoの活性化は、樹状突起の複雑さを減少させる<ref name=ref30><pubmed>10884317</pubmed></ref>。この樹状突起の単純化は、ROCK阻害薬Y-27632で抑制され、ROCKの活性化変異体により[[模倣]]されることから、Rho-ROCK経路は樹状突起の枝分かれを抑制すると考えられている。

　[[軸索再生]]においてもROCKは抑制的に働く。[[脊髄損傷]]後の軸索再生は、[[myelin-associated glycoprotein]]（[[MAG]]）、[[Nogo-A]]、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（[[CSPGs]]）、[[oligodendrocyte myelin glycoprotein]]（[[OMgp]]）などの[[ミエリン]]および[[オリゴデンドロサイト]]由来の軸索伸展抑制因子により阻害される。これらの抑制因子の作用はROCK阻害薬Y-27632により抑制される<ref name=ref31><pubmed>25374504</pubmed></ref>。さらにROCK-II欠損マウス由来の後根神経節細胞では、Nogo-22やCSPGsによる軸索伸展抑制作用が減弱することから<ref name=ref32><pubmed>19955379</pubmed></ref>、これらの軸索伸展抑制因子の作用にはROCK-IIが必須である。興味深いことに、ROCKII欠損マウスでは、脊髄損傷後の軸索再生が促進されることも報告されており<ref name=ref32 />、脊髄損傷の治療薬としてのROCK阻害薬の可能性が検討されている<ref name=ref33><pubmed>23298675</pubmed></ref>。

　神経活動に影響を与えるその他のROCKの働きも示唆されているが、その詳細については不明な点が多い。例えば、脳幹スライス培養を用いた実験では、ROCK阻害薬H1152により[[シナプス前終末]]の[[アクティブゾーン]]への[[シナプス小胞]]のドッキングが抑制される<ref name=ref42><pubmed>22219271</pubmed></ref>。[[LPA]]により活性化したROCKが[[T型カルシウムチャネル]]を[[リン酸化]]し、[[Cav3.1]]を抑制し、[[Cav3.2]]を促進することも報告されている<ref name=ref43><pubmed>17558400</pubmed></ref>。