15,998
回編集
「SYNGAP1」の版間の差分
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
細編集の要約なし |
||
| (同じ利用者による、間の3版が非表示) | |||
| 2行目: | 2行目: | ||
<font size="+1">荒木 陽一、Richard L. Huganir</font><br> | <font size="+1">荒木 陽一、Richard L. Huganir</font><br> | ||
''Johns Hopkins University School of Medicine''<br> | ''Johns Hopkins University School of Medicine''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2019年10月8日 原稿完成日：2019年10月22日<br> | ||
担当編集委員：[https://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院 医学研究科 システム神経薬理学分野）<br> | 担当編集委員：[https://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院 医学研究科 システム神経薬理学分野）<br> | ||
</div> | </div> | ||
正式名称: シナプス局在性Ras-GTP加水分解活性化タンパク<br> | 正式名称: シナプス局在性Ras-GTP加水分解活性化タンパク<br> | ||
英語正式名称: Synaptic Ras-GTPase activating protein 1<br> | 英語正式名称: Synaptic Ras-GTPase activating protein 1<br> | ||
英語略称、遺伝子名：SYNGAP1 | |||
蛋白質名：SYNGAP1, SynGAP | |||
{{box|text= SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}} | {{box|text= SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}} | ||
== イントロダクション == | |||
[[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png|サムネイル|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]] | [[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png|サムネイル|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]] | ||
| 19行目: | 20行目: | ||
[[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png|サムネイル|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]] | [[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png|サムネイル|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]] | ||
SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。 | SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。 | ||
| 38行目: | 38行目: | ||
PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。 | PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。 | ||
=== | === PDZリガンド === | ||
α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。 | α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。 | ||
| 51行目: | 51行目: | ||
ドメイン構造が保存されているSYNGAP1ファミリー分子として、SYNGAP1以外には[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。 | ドメイン構造が保存されているSYNGAP1ファミリー分子として、SYNGAP1以外には[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。 | ||
=== DAB2IP === | |||
[[血管内皮]]細胞において[[腫瘍壊死因子]] ([[TNF]])シグナルを下流の[[ASK1]]に受け渡し、そのかわりに[[NFκB]]を抑制することにより、TNF依存的な[[アポトーシス]]を促進している<ref name=Zhang2004><pubmed>15310755</pubmed></ref> 。[[wj:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wj:肺がん|肺がん]]、[[wj:乳がん|乳がん]]、[[wj:消化器がん|消化器がん]]等においてDAB2IPの発現の抑制がみられる。１つの[[一塩基多型]](rs1571801)が前立腺がんの悪性化に関与していることも知られている<ref name=Duggan2007><pubmed>18073375</pubmed></ref> 。 | |||
=== RASAL2 === | |||
[[星状細胞腫]]において[[RhoGAP]]として働き、ノックダウンにより[[Rho]]の活性化、間葉性細胞種から遊走性細胞種への転化が見られる<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。 | |||
== 発現== | == 発現== | ||
| 83行目: | 85行目: | ||
=== 相転移によるPSDの生化学的基盤の提供 === | === 相転移によるPSDの生化学的基盤の提供 === | ||
SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro'' | SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro''の液体中で生理的濃度で自発的に分離し、溶液中に濃縮相（condensed phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。 | ||
SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/PSD-95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。 | SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/PSD-95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。 | ||