「Shank」の版間の差分

提供:脳科学辞典
ナビゲーションに移動 検索に移動
編集の要約なし
 
(4人の利用者による、間の51版が非表示)
1行目: 1行目:
Shank<br>英:Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)<br>同義語:ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon&nbsp;<br><br>&nbsp;Shankは、多くの蛋白質と相互作用する2000個以上のアミノ酸からなる巨大な足場蛋白質である.選択的スプライシングによりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものはアンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、プロリンリッチ配列、SAMドメインからなる.それぞれのドメインが相互作用する蛋白質を持つので、結合蛋白質は多岐にわたる.自閉症との関連が指摘されている. <br><br>  
<div align="right">
<font size="+1">林 真理子</font><br>
''慶應義塾大学 医学部''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2012年5月28日 原稿完成日:2012年6月6日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介](慶應義塾大学 医学部生理学)<br>
</div>


== Shankの構造  ==
{{PBB|geneid=50944}} {{PBB|geneid=22941}} {{PBB|geneid=85358}}


<br>図1 Shank ドメイン構造と選択的スプライシング産物 <br><br>Shankには異なった遺伝子にコードされるShank1、2、3がある.Shankのドメイン構造はアミノ端から、アンキリンリピート、SH3 (Src homology 3)ドメイン、PDZ (PSD-95, Dlg, Zo-1)ドメイン、1000残基以上に及ぶプロリン、セリン、グリシンに富む配列、SAM (Sterile alpha motif)からなる(図1).選択的スプライシングにより、アンキリンリピートやSH3ドメイン、SAMドメインを欠くものもある.
英:Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)
 
同義語:ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon&nbsp;
 
{{box|text=
 Shankは、2000個以上の[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]からなる巨大な[[足場タンパク質]]である。[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]によりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものは[[アンキリンリピート]]、[[SH3ドメイン|SH3 (Src homology 3)ドメイン]]、[[PDZドメイン|PDZ (<u>P</u>SD-95, <u>D</u>lg, <u>Z</u>o-1)ドメイン]]、プロリンリッチ配列、[[SAMドメイン|SAM (Sterile alpha motif)ドメイン]]からなる。それぞれのドメインが相互作用するタンパク質を持つので、結合タンパク質は多岐にわたる。[[自閉症]]との関連が指摘されている。 
}}
 
== 構造  ==
 
 Shankには異なった遺伝子にコードされるShank1、2、3がある。Shankのドメイン構造はアミノ端から、アンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、1000残基以上に及ぶプロリン、セリン、グリシンに富む配列、SAMからなる(図1)。選択的スプライシングにより、アンキリンリピートやSH3ドメイン、SAMドメインを欠くものもある。


サブタイプ毎の別名は、  
サブタイプ毎の別名は、  


Shank1=GKAP/SAPAP-interacting protein=SPANK-1=SSTRIP=Synamon  
*Shank1 = GKAP/SAPAP-interacting protein = SPANK-1 = Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP) = Synamon  
*Shank2 = CortBP1 (Cortactin-binding protein 1) = ProSAP1 (Proline-rich synapse-associated protein 1) = SPANK-3
*Shank3 = ProSAP2 = SPANK-2


Shank2=CortBP1=ProSAP1=SPANK-3
[[Image:Shank.png|thumb|center|250px|<b>図1.Shank ドメイン構造と選択的スプライシング産物</b><br />Ank:アンキリンリピート<br />SH3:SH3ドメイン<br />PDZ:PDZドメイン<br />Pro rich:プロリンリッチ配列<br />SAM:SAMドメイン]]


Shank3=ProSAP2=SPANK-2<br>となる.
== 発現  ==


<br>
 Shank1, [http://mouse.brain-map.org/gene/show/84192 Shank2], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/37264 Shank3]いずれのサブタイプも脳に広範に発現している。細胞レベルでは、[[シナプス後部]]、特に[[シナプス後肥厚部]]に多く分布している。


== Shankの発現  ==
 脳以外では、Shank2は[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]に、Shank3は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:精巣|精巣]]にも発現している<ref><pubmed>10506216</pubmed></ref> 。


いずれのサブタイプも脳に広範に発現している.細胞レベルでは、シナプス後部、特にシナプス後肥厚(PSD)に多く分布している.
== 機能  ==


脳以外では、Shank2は腎臓、肝臓に、Shank3は心臓、精巣にも発現している.<ref><pubmed>10506216</pubmed></ref>  
 Shankを神経細胞に過剰発現すると[[スパイン]]の肥大化が起こり、特にShank結合タンパク質である[[Homer]]との共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす<ref><pubmed>11498055</pubmed></ref>。 さらに、本来、スパインを持たない[[小脳]][[顆粒細胞]]にShankを導入すると、 [[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[AMPA型グルタミン酸受容体]]をもつスパインを形成するようになる<ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>。


== Shankの機能  ==
 Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に2つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成する。このShankとHomerの高次複合体がシナプス後肥厚部の骨格となると考えられる<ref><pubmed>19345194</pubmed></ref> 。


Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合蛋白質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす.さらに、本来、スパインを持たない抑制性の小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型やAMPA型のグルタミン酸受容体をもつ樹状突起棘を形成するようになる. <ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>.
== 分子内・分子間相互作用  ==


Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に2つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成することから、このShankとHomerの高次複合体がPSDの骨格となると考えられる.
 Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する<ref><pubmed>15496675</pubmed></ref>ほか、PDZドメインはホモ二量体を<ref name="ref2"><pubmed>12954649</pubmed></ref>、SAMドメインは多量体を<ref name="ref3"><pubmed>16439662</pubmed></ref> 形成する。このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来のタンパク質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる(図2)。一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており(図3)、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn<sup>2+</sup>イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する。


図2 Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用  <ref><pubmed>12954649</pubmed></ref>  
 但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である。 <gallery widths="250px" heights="250px">
Image:1Q3P.jpg|'''図2 Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用 PDB 1q3p'''<ref name="ref2" />
Image:Shank-SAM 2F44.png|'''図3 Shank SAM ドメインの結晶構造 PDB 2f44'''<ref name="ref3" />
</gallery>  


図3 Shank PDZ ドメインとbetaPIXとの相互作用  <ref><pubmed>20117114</pubmed></ref> 図4 Shank SAM ドメインの結晶構造 <ref><pubmed>16439662</pubmed></ref>
== Shankと相互作用するタンパク質  ==


神経細胞に発現することで、スパイン形成を誘導し、また、スパインサイズを大きくする。結合タンパク質Homerとの共発現でこの作用はさらに顕著になる。 このようなスパイン形成における機能は、Shank自身がSAMドメインを介してポリマーを形成すること、また、Homerとの相互作用によりポリマーを形成することで、構造的な役割を担うことで説明できる。
[[Image:3L4F.jpg|thumb|250px|図4 Shank PDZ ドメインとβPIXとの相互作用 PDB 3l4f <ref><pubmed>20117114</pubmed></ref> ]]


== Shankの分子内・分子間相互作用 ==
=== 受容体・膜タンパク質 ===


<br>Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する ほか、PDZドメインはホモ二量体を、SAMドメインは多量体を 形成する.このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来の蛋白質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる(図2).一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており(図3)、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する.但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である.
 いずれも、C末端(C-terminus)がShankのPDZドメインに結合する。


<br>  
*[[G protein-coupled α-latrotoxin receptor]] CL1<ref><pubmed>10958799</pubmed></ref>


== Shankと相互作用する蛋白質  ==
*[[ソマトスタチン受容体]]サブタイプ2<ref><pubmed>10551867</pubmed></ref>


<br>  
*[[Na+/H+交換輸送体|Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>交換輸送体]] 3<ref><pubmed>16293618</pubmed></ref>


=== 受容体  ===
*[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]] (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)<ref><pubmed>14679199</pubmed></ref>


グルタミン酸受容体のうち、三量体型GTP結合蛋白質(G蛋白質)を介してホスホリパーゼCを活性化するmGluR1α,mGluR5のC末端と、GluRδ2のC末端付近の細胞内領域の内部配列がShankのPDZドメインに結合する. このうち、mGluR1α, mGluR5のC末端側の細胞内領域のプロリンを含む配列がShank結合蛋白質であるHomerのEVH1ドメインにも結合する .更に、ShankのPDZドメインには同じくG蛋白質共役型受容体であるソマトスタチンレセプターⅡもアゴニスト依存的に結合する.<br> G protein-coupled alpha-latrotoxin receptor CL1 <ref><pubmed>10958799</pubmed></ref>  
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]][[GluA1]]サブユニット<ref><pubmed>16606358</pubmed></ref>


PDZ domain – C term somatostatin receptor subtype 2 <ref><pubmed>10551867</pubmed></ref>  
*[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]サブユニット[[MGluR1|mGluR1]]、[[MGluR5|mGluR5]]<ref><pubmed>10433269</pubmed></ref>&nbsp; これらは、Shankに結合するHomerとも相互作用する。


PDZ domain – C term Na+/H+ exchanger 3 <ref><pubmed>16293618</pubmed></ref>  
*[[デルタ2型グルタミン酸受容体]][[GluD2]]<ref><pubmed>15207857</pubmed></ref>&nbsp;


PDZ domain – C term cystic fibrosis transmembrane conductance regulator <ref><pubmed>14679199</pubmed></ref>
=== シナプス足場タンパク質  ===


PDZ domain – C term GluA1 <ref><pubmed>16606358</pubmed></ref> PDZ domain – C term
*[[DLGAP]]1/GKAP<ref><pubmed>10488079</pubmed></ref>


mGluR1,5 <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> PDZ domain – C term
*Homer<ref><pubmed>10433269</pubmed></ref>


GluR delta 2 <ref><pubmed>15207857</pubmed></ref> C-term-PDZ
*[[IRSp53]]<ref><pubmed>12504591</pubmed></ref>


=== シナプス足場蛋白質  ===
*[[Sharpin]]<ref><pubmed>11178875</pubmed></ref>


GKAP(Guanylate kinase associated protein)[別名SAPAP(SAP-90/PSD-95 associated protein)/DAP (DLG-associated protein)]のC末端もShankのPDZドメインに結合する.DLGAP1/GKAP <ref><pubmed>10488079, <ref><pubmed>10433268 PDZ domain – C term GKAPのN末側にある14アミノ酸からなる繰り返し配列は、PSD-95、S-SCAM(synaptic scaffolding molecule)などのMAGUK(Membrane associated guanylate kinase)ファミリー蛋白質のグアニル酸キナーゼドメインに結合する.PSD-95はNMDA型グルタミン酸受容体に直接結合するほか、TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory protein)を介してAMPA型グルタミン酸と相互作用する. fckLRHomer <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> Proline-rich – EVH1
=== 低分子量GTP結合タンパク質を制御するタンパク質  ===


IRSp53 <ref><pubmed>12504591</pubmed></ref> Proline-rich – SH3
*IRSp53


=== 低分子量GTP結合蛋白質を制御する蛋白質  ===
*[[ΒPIX|ΒetaPIX]]<ref><pubmed>12626503</pubmed></ref>&nbsp;


<br>GKAPのように、受容体に結合するPSD-95などのMAGUKファミリー蛋白質とShankとの橋渡しをする蛋白質には、他にIRS-p53(Insulin receptor substrate p53)がある.IRS-p53はN末側に糸状側枝のような細胞表面の突起を形成する細胞膜の内側に結合する性質を持つI-BAR (Inverted Bin-Amphiphysin-RVS)ドメイン、中央付近に低分子量GTP結合蛋白質であるCdc42に結合するCRIB(Cdc42/Rac interactive binding motif)、C末付近にSH3ドメイン、C末にPDZドメイン結合モチーフをもつ.C末がPSD-95に、SH3ドメインがShankのプロリン配列に結合することで、PSD-95とShankを架橋できる.この相互作用は、活性型のCdc42によって促進されるが、Shank1との相互作用の結果、IRS-p53による糸状側枝の形成は抑制される.<br>HomerはN端側のEVH1ドメインでShankのプロリン配列に結合する一方、C端側のコイルドコイルで逆平行四量体を形成するので、Shankを架橋してポリマーを形成することができる.実際に細胞内では、Shankは状況に応じてその結合蛋白質も含めた複雑な高次複合体を形成しているのではないかと推測される.<br>細胞骨格:アクチン結合蛋白質と相互作用することで、受容体を含むシナプス後肥厚と細胞骨格をつなぐ働きを持つ.
*[[ProSAPiP1]]<ref><pubmed>16522626</pubmed></ref>


βPIX <ref><pubmed>12626503</pubmed></ref> PDZ domain – C term
=== [[アクチン]]結合タンパク質  ===


=== アクチン結合蛋白質  ===
*IRSp53


Abp1(Actin binding protein 1)とコートアクチンのSH3ドメインがプロリン配列に結合する.また、上記のIRS-p53も、N末側のI-BARドメインがアクチン結合活性をもつ.<br>SPAR(Spine associated Rap-GAP)はその名の通りRasファミリー低分子量GTP結合蛋白質であるRapのGTP水解を促すだけでなく、アクチン結合活性をもち、かつPSD-95のグアニル酸キナーゼドメインに結合する多機能な蛋白質である.PSD-Zip70およびProSAPip (ProSAP interacting protein)はコイルドコイルに富むSPAR結合蛋白質であるが、そのC末端がShankのPDZドメインに結合する.これもまた、PSD-95とShankをつなぐルートの一つである. この他、Shankのアンキリンリピートに結合し、多量体を形成するSharpin、ShankのPDZドメインに結合する一方、DH(Dbl homology)ドメイン、PH(pleckstrin homology)ドメインによりRac1/Cdc42を活性化、更にSH3ドメインによりRac1/Cdc42のエフェクターであるPAK (p21 activated kinase)とも結合するβPIXなどの結合蛋白質も同定されている. Cortactin <ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> , <ref><pubmed>9742101</pubmed></ref> Proline-rich – SH3 Abp1 <ref><pubmed>15014124</pubmed></ref> Proline-rich – SH3 Spectrin-alpha <ref><pubmed>11509555</pubmed></ref> Ankyrin repeats
*[[コータクチン]]<ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> <ref><pubmed>9742101</pubmed></ref>


=== その他の蛋白質  ===
*[[Abp1]]<ref><pubmed>15014124</pubmed></ref>


Phospholipse beta 3 <ref><pubmed>15632121</pubmed></ref> PDZ domain – C term. Multimerization of SAM <ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> Sharpin <ref><pubmed>11178875</pubmed></ref> Ankyrin repeats Dynamin 2 <ref><pubmed>11583995</pubmed></ref>. Proline-rich – Proline-rich ProSAPiP1 <ref><pubmed>16522626</pubmed></ref> PDZ domain – C term dendrite arborization and synapse maturation 1 (Dasm1) <ref><pubmed>15340156</pubmed></ref> PDZ domain – C term
*[[スペクトリンα]]<ref><pubmed>11509555</pubmed></ref>


こうしたShank結合蛋白質の顔ぶれは、Shankがシナプス後膜近傍で、他の1,2の蛋白質を介した間接的な相互作用を含めて、神経伝達物質受容体、アクチン細胞骨格、低分子量GTP結合蛋白質と相互作用していることを示す.このことから、ShankはPSDにおけるハブとして、シナプス伝達から樹状突起棘の形態制御に至る、神経可塑性の鍵を握る分子であると考えることができる.
=== その他のタンパク質  ===
 
*[[ホスホリパーゼC]]β3<ref><pubmed>15632121</pubmed></ref>&nbsp;
*[[ダイナミン]]2<ref><pubmed>11583995</pubmed></ref><br>
*[[Dendrite arborization and synapse maturation 1]] (Dasm1)<ref><pubmed>15340156</pubmed></ref>&nbsp;


== Shank遺伝子の異常  ==
== Shank遺伝子の異常  ==


<br>自閉症のごく一部の患者でShank2ならびに3の変異が報告されている.また、シナプスの形成に関与し、Shankにも結合するシナプス接着分子であるニューロリギンのうちNLGN3およびNLGN4の変異も自閉症に関与することが報告されており、シナプス形成の異常が発症の原因となっていることが示唆されている.また、脆弱X症候群など、シナプスの形成不全が背景にある疾患で、自閉症の症状を伴うものもある5).<br>Shank1のノックアウトマウスでは、樹状突起棘やシナプス後肥厚がやや小さくなり、シナプス伝達効率が低下していた .また、Shankに結合するGKAPやHomerの樹状突起棘やシナプス後肥厚に対する局在が減少していた.行動面では、不安に関連した行動がよく見られ、文脈的恐怖条件付け試験の成績は良くなかった反面、海馬長期増強現象(LTP)と空間学習の成績は野生型より向上していた.こういった研究結果を解釈する際には、Shankには3つのサブタイプがあるので、単独のノックアウトや変異の場合、他のサブタイプによる補完が行われる可能性があることを念頭に置く必要がある.自閉症との関連 自閉症との関連については、Shank3が最初に報告されたが、<ref><pubmed>17173049</pubmed></ref>、その後、Shank2 <ref><pubmed>20531469</pubmed></ref>, Shank1 <ref><pubmed>22503632</pubmed></ref>についても報告されている。Phelan–McDermid 症候群は染色体22q13部位の欠失によるもので、Shank3 の異常が原因の一つと考えられている。また、Shank3のノックアウトマウスは社会的相互作用の欠如や過剰な毛繕いなど自閉症様の表現型を呈する<ref><pubmed>21423165</pubmed></ref>。また、自閉症患者にみられるShank3のC末の欠失変異体は、優性にShank3のプロテアーゼ分解を促進して、シナプスの形成を阻害する<ref><pubmed>21565394</pubmed></ref>。&nbsp;  
 自閉症との関連については、ヒトにおけるShank3の変異が最初に報告されたが<ref><pubmed>17173049</pubmed></ref>、その後、Shank2<ref><pubmed>20531469</pubmed></ref>, Shank1<ref><pubmed>22503632</pubmed></ref>についても報告されている。[[Phelan–McDermid 症候群]]は染色体22q13部位の欠失によるもので、Shank3 の異常が原因の一つと考えられている。また、Shank2、Shank3の[[ノックアウトマウス]]は社会的相互作用の欠如や過剰な毛繕いなど自閉症様の表現型を呈する<ref><pubmed>21423165</pubmed></ref> <ref><pubmed>22699620</pubmed></ref> <ref><pubmed>22699619</pubmed></ref>。さらに、自閉症患者にみられるShank3のC末の欠失変異体は、優性にShank3の[[プロテアーゼ]]分解を促進して、シナプスの形成を阻害する<ref><pubmed>21565394</pubmed></ref>。&nbsp;  
 
== 関連項目  ==


関連項目 (関連する項目を記入して下さい。現在のところ、脳科学辞典の項目として存在しなくても構いません。)
*[[シナプス後肥厚部]]
*[[自閉症]]


参考文献 <references />
== 参考文献 ==


(執筆者:林 真理子、担当編集委員:柚崎 通介)
<references />

2018年11月17日 (土) 15:32時点における最新版

林 真理子
慶應義塾大学 医学部
DOI:10.14931/bsd.1089 原稿受付日:2012年5月28日 原稿完成日:2012年6月6日
担当編集委員:柚崎 通介(慶應義塾大学 医学部生理学)

SH3 and multiple ankyrin repeat domains 1
Identifiers
Symbols SHANK1; SPANK-1; SSTRIP; synamon
External IDs OMIM604999 MGI3613677 HomoloGene22949 GeneCards: SHANK1 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 50944 243961
Ensembl ENSG00000161681 ENSMUSG00000038738
UniProt Q9Y566 D3YZU1
RefSeq (mRNA) NM_016148.2 NM_001034115.1
RefSeq (protein) NP_057232.2 NP_001029287.1
Location (UCSC) Chr 19:
51.17 – 51.22 Mb
Chr 7:
51.57 – 51.61 Mb
PubMed search [1] [2]
SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2
Identifiers
Symbols SHANK2; AUTS17; CORTBP1; CTTNBP1; ProSAP1; SHANK; SPANK-3
External IDs OMIM603290 MGI2671987 HomoloGene105965 GeneCards: SHANK2 Gene
RNA expression pattern
PBB GE SHANK2 213307 at tn.png
PBB GE SHANK2 213308 at tn.png
PBB GE SHANK2 215829 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 22941 210274
Ensembl ENSG00000162105 ENSMUSG00000037541
UniProt Q9UPX8 Q80Z38
RefSeq (mRNA) NM_012309.3 XM_001002370
RefSeq (protein) NP_036441.2 XP_001002370
Location (UCSC) Chr 11:
70.31 – 70.96 Mb
Chr 7:
143.99 – 144.23 Mb
PubMed search [3] [4]
SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3
Identifiers
Symbols SHANK3; DEL22q13.3; PROSAP2; PSAP2; SCZD15; SPANK-2
External IDs OMIM606230 MGI1930016 HomoloGene75163 GeneCards: SHANK3 Gene
RNA expression pattern
PBB GE SHANK3 gnf1h01748 s at tn.png
PBB GE SHANK3 gnf1h02526 x at tn.png
PBB GE SHANK3 gnf1h02529 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 85358 58234
Ensembl ENSG00000251322 ENSMUSG00000022623
UniProt F2Z3L0 Q4ACU6
RefSeq (mRNA) NM_001080420.1 NM_021423.3
RefSeq (protein) NP_001073889.1 NP_067398.2
Location (UCSC) Chr 22:
51.11 – 51.17 Mb
Chr 15:
89.33 – 89.39 Mb
PubMed search [5] [6]

英:Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein)

同義語:ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon 

 Shankは、2000個以上のアミノ酸からなる巨大な足場タンパク質である。選択的スプライシングによりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものはアンキリンリピートSH3 (Src homology 3)ドメインPDZ (PSD-95, Dlg, Zo-1)ドメイン、プロリンリッチ配列、SAM (Sterile alpha motif)ドメインからなる。それぞれのドメインが相互作用するタンパク質を持つので、結合タンパク質は多岐にわたる。自閉症との関連が指摘されている。 

構造

 Shankには異なった遺伝子にコードされるShank1、2、3がある。Shankのドメイン構造はアミノ端から、アンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、1000残基以上に及ぶプロリン、セリン、グリシンに富む配列、SAMからなる(図1)。選択的スプライシングにより、アンキリンリピートやSH3ドメイン、SAMドメインを欠くものもある。

サブタイプ毎の別名は、

  • Shank1 = GKAP/SAPAP-interacting protein = SPANK-1 = Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP) = Synamon
  • Shank2 = CortBP1 (Cortactin-binding protein 1) = ProSAP1 (Proline-rich synapse-associated protein 1) = SPANK-3
  • Shank3 = ProSAP2 = SPANK-2
図1.Shank ドメイン構造と選択的スプライシング産物
Ank:アンキリンリピート
SH3:SH3ドメイン
PDZ:PDZドメイン
Pro rich:プロリンリッチ配列
SAM:SAMドメイン

発現

 Shank1, Shank2, Shank3いずれのサブタイプも脳に広範に発現している。細胞レベルでは、シナプス後部、特にシナプス後肥厚部に多く分布している。

 脳以外では、Shank2は腎臓肝臓に、Shank3は心臓精巣にも発現している[1]

機能

 Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合タンパク質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす[2]。 さらに、本来、スパインを持たない小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型グルタミン酸受容体AMPA型グルタミン酸受容体をもつスパインを形成するようになる[3]

 Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に2つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成する。このShankとHomerの高次複合体がシナプス後肥厚部の骨格となると考えられる[4]

分子内・分子間相互作用

 Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する[5]ほか、PDZドメインはホモ二量体を[6]、SAMドメインは多量体を[7] 形成する。このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来のタンパク質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる(図2)。一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており(図3)、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する。

 但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である。

Shankと相互作用するタンパク質

図4 Shank PDZ ドメインとβPIXとの相互作用 PDB 3l4f [8]

受容体・膜タンパク質

 いずれも、C末端(C-terminus)がShankのPDZドメインに結合する。

シナプス足場タンパク質

低分子量GTP結合タンパク質を制御するタンパク質

  • IRSp53

アクチン結合タンパク質

  • IRSp53

その他のタンパク質

Shank遺伝子の異常

 自閉症との関連については、ヒトにおけるShank3の変異が最初に報告されたが[29]、その後、Shank2[30], Shank1[31]についても報告されている。Phelan–McDermid 症候群は染色体22q13部位の欠失によるもので、Shank3 の異常が原因の一つと考えられている。また、Shank2、Shank3のノックアウトマウスは社会的相互作用の欠如や過剰な毛繕いなど自閉症様の表現型を呈する[32] [33] [34]。さらに、自閉症患者にみられるShank3のC末の欠失変異体は、優性にShank3のプロテアーゼ分解を促進して、シナプスの形成を阻害する[35]。 

関連項目

参考文献

  1. Lim, S., Naisbitt, S., Yoon, J., Hwang, J.I., Suh, P.G., Sheng, M., & Kim, E. (1999).
    Characterization of the Shank family of synaptic proteins. Multiple genes, alternative splicing, and differential expression in brain and development. The Journal of biological chemistry, 274(41), 29510-8. [PubMed:10506216] [WorldCat] [DOI]
  2. Sala, C., Piëch, V., Wilson, N.R., Passafaro, M., Liu, G., & Sheng, M. (2001).
    Regulation of dendritic spine morphology and synaptic function by Shank and Homer. Neuron, 31(1), 115-30. [PubMed:11498055] [WorldCat] [DOI]
  3. Roussignol, G., Ango, F., Romorini, S., Tu, J.C., Sala, C., Worley, P.F., ..., & Fagni, L. (2005).
    Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 25(14), 3560-70. [PubMed:15814786] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. Hayashi, M.K., Tang, C., Verpelli, C., Narayanan, R., Stearns, M.H., Xu, R.M., ..., & Hayashi, Y. (2009).
    The postsynaptic density proteins Homer and Shank form a polymeric network structure. Cell, 137(1), 159-71. [PubMed:19345194] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. Romorini, S., Piccoli, G., Jiang, M., Grossano, P., Tonna, N., Passafaro, M., ..., & Sala, C. (2004).
    A functional role of postsynaptic density-95-guanylate kinase-associated protein complex in regulating Shank assembly and stability to synapses. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 24(42), 9391-404. [PubMed:15496675] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. 6.0 6.1 Im, Y.J., Lee, J.H., Park, S.H., Park, S.J., Rho, S.H., Kang, G.B., ..., & Eom, S.H. (2003).
    Crystal structure of the Shank PDZ-ligand complex reveals a class I PDZ interaction and a novel PDZ-PDZ dimerization. The Journal of biological chemistry, 278(48), 48099-104. [PubMed:12954649] [WorldCat] [DOI]
  7. 7.0 7.1 Baron, M.K., Boeckers, T.M., Vaida, B., Faham, S., Gingery, M., Sawaya, M.R., ..., & Bowie, J.U. (2006).
    An architectural framework that may lie at the core of the postsynaptic density. Science (New York, N.Y.), 311(5760), 531-5. [PubMed:16439662] [WorldCat] [DOI]
  8. Im, Y.J., Kang, G.B., Lee, J.H., Park, K.R., Song, H.E., Kim, E., ..., & Eom, S.H. (2010).
    Structural basis for asymmetric association of the betaPIX coiled coil and shank PDZ. Journal of molecular biology, 397(2), 457-66. [PubMed:20117114] [WorldCat] [DOI]
  9. Tobaben, S., Südhof, T.C., & Stahl, B. (2000).
    The G protein-coupled receptor CL1 interacts directly with proteins of the Shank family. The Journal of biological chemistry, 275(46), 36204-10. [PubMed:10958799] [WorldCat] [DOI]
  10. Zitzer, H., Hönck, H.H., Bächner, D., Richter, D., & Kreienkamp, H.J. (1999).
    Somatostatin receptor interacting protein defines a novel family of multidomain proteins present in human and rodent brain. The Journal of biological chemistry, 274(46), 32997-3001. [PubMed:10551867] [WorldCat] [DOI]
  11. Han, W., Kim, K.H., Jo, M.J., Lee, J.H., Yang, J., Doctor, R.B., ..., & Lee, M.G. (2006).
    Shank2 associates with and regulates Na+/H+ exchanger 3. The Journal of biological chemistry, 281(3), 1461-9. [PubMed:16293618] [WorldCat] [DOI]
  12. Kim, J.Y., Han, W., Namkung, W., Lee, J.H., Kim, K.H., Shin, H., ..., & Lee, M.G. (2004).
    Inhibitory regulation of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator anion-transporting activities by Shank2. The Journal of biological chemistry, 279(11), 10389-96. [PubMed:14679199] [WorldCat] [DOI]
  13. Uchino, S., Wada, H., Honda, S., Nakamura, Y., Ondo, Y., Uchiyama, T., ..., & Kohsaka, S. (2006).
    Direct interaction of post-synaptic density-95/Dlg/ZO-1 domain-containing synaptic molecule Shank3 with GluR1 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor. Journal of neurochemistry, 97(4), 1203-14. [PubMed:16606358] [WorldCat] [DOI]
  14. Tu, J.C., Xiao, B., Naisbitt, S., Yuan, J.P., Petralia, R.S., Brakeman, P., ..., & Worley, P.F. (1999).
    Coupling of mGluR/Homer and PSD-95 complexes by the Shank family of postsynaptic density proteins. Neuron, 23(3), 583-92. [PubMed:10433269] [WorldCat] [DOI]
  15. Uemura, T., Mori, H., & Mishina, M. (2004).
    Direct interaction of GluRdelta2 with Shank scaffold proteins in cerebellar Purkinje cells. Molecular and cellular neurosciences, 26(2), 330-41. [PubMed:15207857] [WorldCat] [DOI]
  16. Yao, I., Hata, Y., Hirao, K., Deguchi, M., Ide, N., Takeuchi, M., & Takai, Y. (1999).
    Synamon, a novel neuronal protein interacting with synapse-associated protein 90/postsynaptic density-95-associated protein. The Journal of biological chemistry, 274(39), 27463-6. [PubMed:10488079] [WorldCat] [DOI]
  17. Tu, J.C., Xiao, B., Naisbitt, S., Yuan, J.P., Petralia, R.S., Brakeman, P., ..., & Worley, P.F. (1999).
    Coupling of mGluR/Homer and PSD-95 complexes by the Shank family of postsynaptic density proteins. Neuron, 23(3), 583-92. [PubMed:10433269] [WorldCat] [DOI]
  18. Soltau, M., Richter, D., & Kreienkamp, H.J. (2002).
    The insulin receptor substrate IRSp53 links postsynaptic shank1 to the small G-protein cdc42. Molecular and cellular neurosciences, 21(4), 575-83. [PubMed:12504591] [WorldCat]
  19. Lim, S., Sala, C., Yoon, J., Park, S., Kuroda, S., Sheng, M., & Kim, E. (2001).
    Sharpin, a novel postsynaptic density protein that directly interacts with the shank family of proteins. Molecular and cellular neurosciences, 17(2), 385-97. [PubMed:11178875] [WorldCat] [DOI]
  20. Park, E., Na, M., Choi, J., Kim, S., Lee, J.R., Yoon, J., ..., & Kim, E. (2003).
    The Shank family of postsynaptic density proteins interacts with and promotes synaptic accumulation of the beta PIX guanine nucleotide exchange factor for Rac1 and Cdc42. The Journal of biological chemistry, 278(21), 19220-9. [PubMed:12626503] [WorldCat] [DOI]
  21. Wendholt, D., Spilker, C., Schmitt, A., Dolnik, A., Smalla, K.H., Proepper, C., ..., & Boeckers, T.M. (2006).
    ProSAP-interacting protein 1 (ProSAPiP1), a novel protein of the postsynaptic density that links the spine-associated Rap-Gap (SPAR) to the scaffolding protein ProSAP2/Shank3. The Journal of biological chemistry, 281(19), 13805-16. [PubMed:16522626] [WorldCat] [DOI]
  22. Naisbitt, S., Kim, E., Tu, J.C., Xiao, B., Sala, C., Valtschanoff, J., ..., & Sheng, M. (1999).
    Shank, a novel family of postsynaptic density proteins that binds to the NMDA receptor/PSD-95/GKAP complex and cortactin. Neuron, 23(3), 569-82. [PubMed:10433268] [WorldCat] [DOI]
  23. Du, Y., Weed, S.A., Xiong, W.C., Marshall, T.D., & Parsons, J.T. (1998).
    Identification of a novel cortactin SH3 domain-binding protein and its localization to growth cones of cultured neurons. Molecular and cellular biology, 18(10), 5838-51. [PubMed:9742101] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  24. Qualmann, B., Boeckers, T.M., Jeromin, M., Gundelfinger, E.D., & Kessels, M.M. (2004).
    Linkage of the actin cytoskeleton to the postsynaptic density via direct interactions of Abp1 with the ProSAP/Shank family. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 24(10), 2481-95. [PubMed:15014124] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  25. Böckers, T.M., Mameza, M.G., Kreutz, M.R., Bockmann, J., Weise, C., Buck, F., ..., & Kreienkamp, H.J. (2001).
    Synaptic scaffolding proteins in rat brain. Ankyrin repeats of the multidomain Shank protein family interact with the cytoskeletal protein alpha-fodrin. The Journal of biological chemistry, 276(43), 40104-12. [PubMed:11509555] [WorldCat] [DOI]
  26. Hwang, J.I., Kim, H.S., Lee, J.R., Kim, E., Ryu, S.H., & Suh, P.G. (2005).
    The interaction of phospholipase C-beta3 with Shank2 regulates mGluR-mediated calcium signal. The Journal of biological chemistry, 280(13), 12467-73. [PubMed:15632121] [WorldCat] [DOI]
  27. Okamoto, P.M., Gamby, C., Wells, D., Fallon, J., & Vallee, R.B. (2001).
    Dynamin isoform-specific interaction with the shank/ProSAP scaffolding proteins of the postsynaptic density and actin cytoskeleton. The Journal of biological chemistry, 276(51), 48458-65. [PubMed:11583995] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. Shi, S.H., Cheng, T., Jan, L.Y., & Jan, Y.N. (2004).
    The immunoglobulin family member dendrite arborization and synapse maturation 1 (Dasm1) controls excitatory synapse maturation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(36), 13346-51. [PubMed:15340156] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  29. Durand, C.M., Betancur, C., Boeckers, T.M., Bockmann, J., Chaste, P., Fauchereau, F., ..., & Bourgeron, T. (2007).
    Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nature genetics, 39(1), 25-7. [PubMed:17173049] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  30. Pinto, D., Pagnamenta, A.T., Klei, L., Anney, R., Merico, D., Regan, R., ..., & Betancur, C. (2010).
    Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature, 466(7304), 368-72. [PubMed:20531469] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  31. Sato, D., Lionel, A.C., Leblond, C.S., Prasad, A., Pinto, D., Walker, S., ..., & Scherer, S.W. (2012).
    SHANK1 Deletions in Males with Autism Spectrum Disorder. American journal of human genetics, 90(5), 879-87. [PubMed:22503632] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  32. Peça, J., Feliciano, C., Ting, J.T., Wang, W., Wells, M.F., Venkatraman, T.N., ..., & Feng, G. (2011).
    Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature, 472(7344), 437-42. [PubMed:21423165] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  33. Won, H., Lee, H.R., Gee, H.Y., Mah, W., Kim, J.I., Lee, J., ..., & Kim, E. (2012).
    Autistic-like social behaviour in Shank2-mutant mice improved by restoring NMDA receptor function. Nature, 486(7402), 261-5. [PubMed:22699620] [WorldCat] [DOI]
  34. Schmeisser, M.J., Ey, E., Wegener, S., Bockmann, J., Stempel, A.V., Kuebler, A., ..., & Boeckers, T.M. (2012).
    Autistic-like behaviours and hyperactivity in mice lacking ProSAP1/Shank2. Nature, 486(7402), 256-60. [PubMed:22699619] [WorldCat] [DOI]
  35. Bangash, M.A., Park, J.M., Melnikova, T., Wang, D., Jeon, S.K., Lee, D., ..., & Worley, P.F. (2011).
    Enhanced polyubiquitination of Shank3 and NMDA receptor in a mouse model of autism. Cell, 145(5), 758-72. [PubMed:21565394] [PMC] [WorldCat] [DOI]