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<font size="+1">金山 武司、[http://researchmap.jp/read0210129 白崎 竜一]</font><br> | |||
''大阪大学大学院生命機能研究科''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年2月29日 原稿完成日：2016年7月24日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター [[脳神経]]科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br> | |||
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英語名：Slit 英略語：slit (Drosophila)、SLIT (Homo sapiens) | |||
{{box|text= | |||
スリットは分泌性のタンパク質であり、全長のタンパク質が合成された後にアミノ末端（N末）、カルボキシル末端（C末）に切断される性質を持つ。スリットの機能解析はN末断片について進んでおり、その受容体はロボである。スリットはロボと直接結合することにより細胞内にシグナルを伝達する。無脊椎・脊椎動物の中枢神経系の発達過程において重要な役割を果たしており、軸索ガイダンス、樹状突起の分枝形成、細胞移動などを制御している。 | |||
}} | |||
{{PBB|geneid=6585}}{{PBB|geneid=9353}}{{PBB|geneid=6586}} | |||
==研究の歴史== | |||
スリットは当初、[[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]の遺伝学的解析から見出された。[[中枢神経系]]における[[交連ニューロン]][[軸索]]の投射異常を示す変異体のスクリーニングからスリットが同定された<ref name=ref1><pubmed>3144436</pubmed></ref>。スリットの変異体においては正中部の細胞に異常が見られるようになり、交連ニューロン軸索が正常な投射を行わなくなる<ref name=ref2><pubmed>2176636</pubmed></ref>。スリットは正中部の細胞に発現している[[分泌]]性のタンパク質であることは明らかとなったが、その機能については長年不明のままであった。 | |||
その後、遺伝学的解析、生化学的な解析、in vitroでの機能アッセイによりスリットが、[[ロボ]]受容体に対するリガンドであることが明らかとなった<ref name=ref3><pubmed>10102267</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>10102268</pubmed></ref>。スリットはロボと直接結合することで反発活性を示し、同側性投射軸索と、一度正中交差をした交連ニューロンの軸索を正中部から反発させる。また[[脊椎動物]]におけるスリットのホモログとして[[Slit1]]、[[Slit2]]、[[Slit3]]が同定された<ref name=ref4 /> <ref name=ref5><pubmed>10349621</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>9813312</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>10433822</pubmed></ref>。 | |||
==構造== | |||
スリットは[[無脊椎動物]]から[[脊椎動物]]まで種を越えて保存されており、共通の基本構造を持つ。アミノ末端（N末）に4つの[[LRR]]（leucine-rich repeat）ドメインと、6~9つの[[EGF]]（[[epidermal growth factor]]）リピート配列を持つ。また脊椎[[動物]]のスリットのホモログの1つであるSlit2は、全長のタンパク質が合成された後にN末の[[Slit2N]]、カルボキシル末端（C末）の[[Slit2C]]の2つに分解される<ref name=ref4 />。Slit2Nのレセプターとしては[[Robo1]]、[[Robo2]]が知られており、軸索の伸長において反発の活性を示す<ref name=ref4 /> <ref name=ref8><pubmed>11404413</pubmed></ref>。一方、Slit2Cについてはその機能が不明であったが、最近PlexinA1を受容体としてSlit2Nと同様に反発活性を示すことが報告された<ref name=ref9><pubmed>25485759</pubmed></ref>。 | |||
==ファミリー== | |||
脊椎動物にはSlit1、Slit2、Slit3の3つのメンバーが存在している。Slit1、Slit2の受容体としてはRobo1、Robo2が、Slit3の受容体としてはRobo1、Robo4が知られている<ref name=ref10><pubmed>17029581</pubmed></ref>。なお、Slit1、Slit2、Slit3は、Robo3（Rig-1）には結合せず、[[NELL2]]がそのリガンドとして結合することで反発活性を示すことが最近報告されている<ref name=ref11><pubmed>26586761</pubmed></ref>。 | |||
Slit1、Slit2、Slit3は中枢神経系の正中部付近における軸索ガイダンスの制御に重要な役割を果たしており、同側性投射軸索を腹側正中部の底板に近づくのを阻害し、一度底板で正中交差した交連ニューロンの軸索の再交差を防ぐことに必要であることが報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref12><pubmed>10975526</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>15091338</pubmed></ref>。またSlit3は[[甲状腺]]、[[wj:ヒト臍帯静脈内皮細胞|ヒト臍帯静脈内皮細胞]] ([[human umbilical vein endothelial cells]], HUVECs)、[[マウス]]における[[肺]]や[[横隔膜]]の内皮細胞に発現しており、[[血管新生誘導因子]]としても働くことが知られている<ref name=ref14><pubmed>20607660</pubmed></ref>。 | |||
==発現== | |||
脊椎動物の発達期および成熟期の中枢神経系などにスリットは強く発現している<ref name=ref5 /> <ref name=ref7 /> <ref name=ref15><pubmed>11754167</pubmed></ref>。 | |||
[[胎生期]]の脊髄において、底板にSlit1、Slit2、Slit3が発現している。[[蓋板]]には一過的にSlit1、Slit2が発現しているが、発達に伴い発現が失われる。また脊髄[[運動ニューロン]]においては[[分化]]の初期過程では発現していないが、分化が進むにつれSlit1、Slit2、Slit3が発現するようになる。 | |||
[[大脳]]においては、胎生期の[[皮質板]]にSlit1が発現し、胎生期の後期になるとSlit1、Slit2が発現する。また生後には[[大脳皮質]]Ⅱ-Ⅲ層にSlit3が、Ⅴ層にはSlit1、Slit2、Slit3、Ⅵ層にはSlit1、Slit3が発現している。 | |||
[[海馬]]の[[CA1]]領域においては、胎生期ではSlit1、Slit3が発現している。生後ではSlit3は成熟期まで発現し続け、Slit1の発現は一過的に減少した後に成熟期まで発現し続ける。またSlit2は生後一過的に発現するが成熟期においては発現していない。[[CA3]]領域においては胎生期から成熟期までSlit1、Slit2、Slit3が発現し続ける。[[歯状回]]では胎生期よりSlit2が発現し、発達とともにSlit3も発現するようになる。生後になるとSlit2、Slit3に加えてSlit1も発現するようになり、成熟期にはSli1、Slit2、Slit3が発現し続けている。 | |||
[[背側視床]]の[[外側膝状体]]においては、生後一過的にSlit3を発現するようになるが、成熟期には発現していない。 | |||
[[赤核]]では胎生期から成熟期までSlit2を発現し続ける。また、[[上丘]]、[[下丘]]ではSlit1が胎生期から成熟期まで発現し続けている。[[橋核]]では生後から成熟期までSlit3が発現し続ける。[[後脳]]の[[三叉神経節]]細胞では、胎生期にSlit1、Slit2、Slit3を発現し、発達ととものSlit1の発現は失われるが、Slit2、Slit3は発現し続ける。 | |||
[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]においては胎生期から成熟期までSlit2を発現し続けている。また小[[脳核]]ニューロンでは、胎生期にSlit1を、生後から成熟期にかけてSlit1、Slit2、Slit3を発現する。小脳の[[顆粒細胞]]においては生後から成熟期までSlit3を発現し続ける。[[後脳]]の[[下オリーブ核]]においては胎生期にSlit1を発現し、生後になるとSlit1、Slit3を発現し続ける。 | |||
==機能== | |||
===軸索ガイダンス=== | |||
脊椎動物においてスリットは脊髄交連ニューロンの軸索伸長を[[底板]]付近で制御している<ref name=ref10 />。底板から分泌されるスリットは、交連ニューロンの軸索に発現するRobo1、Robo2と直接結合することで反発作用を及ぼす。正中交差前の交連ニューロンの軸索にはRobo3（Robo3.1)が発現しているが、Robo3はRobo1、Robo2の活性を抑えることでスリットに対する応答性を消失させ、それにより軸索正中交差が可能となる。 | |||
正中交差後の交連ニューロンの軸索においてはRobo3の発現が失われることで、底板由来スリットがRobo1、Robo2を介して反発活性をもつようになる。この正中交差後に起こる底板からの反発により、底板における軸索再交差が妨げられている<ref name=ref16><pubmed>15084255</pubmed></ref>。また、ショウジョウバエにおいてもスリットはロボと直接結合し、シグナル伝達を行うことで反発作用を示す<ref name=ref3 />。脊椎動物のSlit1、Slit2、Slit3のトリプル[[ノックアウトマウス]]の表現型は[[ショウジョウバエ]]におけるスリットの変異体における表現型と一致する<ref name=ref10 />。 | |||
脊椎動物の[[視神経]]の発達過程においてもSlit1、Slit2は、視神経軸索に対して反発作用を示している。またSlit1、Slit2それぞれのノックアウトにおける表現型はSlit1、Slit2のダブルノックアウトの表現型と異なることから、Slit1、Slit2は視神経軸索が伸長していく領域に応じて相補的に働いていると考えられている<ref name=ref17><pubmed>11804570</pubmed></ref>。 | |||
===軸索・樹状突起の分枝形成=== | |||
Slit1、Slit2は神経回路形成における軸索分枝形成にも関与している。[[三叉神経]]節細胞、[[後根神経節]]細胞においてSlit2のN末断片であるSlit2Nは分枝形成を促進している<ref name=ref18><pubmed>12040061</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>10102266</pubmed></ref>。また、皮質ニューロンにおいてもSlit1が[[樹状突起]]の伸長と分枝の形成に促進的に作用していることが知られている<ref name=ref20><pubmed>11779479</pubmed></ref>。 | |||
===細胞移動=== | |||
スリットは神経細胞、[[グリア細胞]]、[[wikipedia:ja:白血球|白血球]]、[[wikipedia:ja:内皮細胞|内皮細胞]]の[[細胞移動]]にも影響を与えている。Slit1、Slit2は[[吻側移動経路]] ([[rostral migratory stream]], RMS)の[[脳室下帯]] ([[subventricular zone]], SVZ)に存在する未分化の細胞が[[嗅球]]へと細胞移動する際に、反発活性を示す<ref name=ref21><pubmed>14960623</pubmed></ref>。また、後脳の[[小脳前核]]細胞である[[下オリーブ核]]ニューロンの腹側正中部付近への細胞移動に関与している<ref name=ref22><pubmed>12051827</pubmed></ref>。 | |||
===細胞増殖=== | |||
近年、胎生期マウス大脳の[[神経前駆細胞]]に発現しているスリット、ロボが[[Notch]]のエフェクターである[[Hes1]]を活性化させることにより、[[細胞増殖]]の[[バランス]]を制御していることが報告されている<ref name=ref23><pubmed>23083737</pubmed></ref>。 | |||
==関連語== | |||
*[[ロボ]] | |||
*[[底板]] | |||
==参考文献== | |||
<references /> | |||