「TAG-1」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月1日　原稿完成日：2016年月日<br>

　[[ラット]]胎仔脳を抗原として得られたモノクローナル抗体4D7の認識する分子として見出され、SNAP（stage-specific neurite-associated proteins）と呼ばれた<ref name=ref1><pubmed>3794790</pubmed></ref>。

　上記とは独立した系で、アキソニン-1がニワトリで同定された<ref name=ref4><pubmed>1311675</pubmed></ref>。その後、アキソニン-1は、ラットのTAG-1およびヒトのTAX-1のニワトリホモログであることが明らかとなった<ref name=ref5><pubmed>8425542</pubmed></ref>。

[[image:Masuda-TAG-1 Fig.1.jpg|thumb|350px|'''図1．'''<br>Cell Migration & Adhesion 3:1, p64 Fig.1の改変につき、編集部に作り直し依頼]]

[[image:Masuda-TAG-1 Fig.2.jpg|thumb|270px|'''図2．'''<br>Protein Science 16, p2178 Fig.4 著作権の問題有り。編集部に作り直し依頼]]

　神経系に発現する[[免疫]]グロブリンスーパーファミリー（IgSF）分子群のグループⅡ（細胞外領域に複数の[[免疫グロブリン様ドメイン]]と、複数のフィブロネクチンⅢ様ドメインを持つ群）に属する。

　さらにこのグループⅡは、いくつかのサブグループに分けられ、TAG-1はコンタクチン・サブグループに属している。コンタクチン・サブグループは6個の分子で構成され、コンタクチン1～6という新しい名称で呼ばれている。TAG-1の新名称はコンタクチン2である。

　TAG-1も含めたコンタクチン・サブグループの6個の分子は，いずれも細胞外領域に6個の免疫グロブリン様ドメインと4個のフィブロネクチンⅢ様ドメインを持ち、グリコシル[[ホスファチジルイノシトール]]（GPI）によって膜に結合し、[[細胞膜]]表面に存在する（図1）。なお、TAG-1には[[分泌]]型も存在し、ラット胎仔脳から大量の可溶性TAG-1が検出されている<ref name=ref3 />。

　細胞間の相互作用におけるTAG-1の状態は、以下の3種類に分けられると考えられている（図2）<ref name=ref7 />。

===胎生期・生後発達期の神経系での発現===

　特定の神経細胞に発現する。特に伸長中の[[軸索]]表面に一過性に発現する例が多く、[[胎生期]]の脊髄[[運動ニューロン]]や脊髄交連性介在ニューロンの軸索表面に一過性に発現する<ref name=ref1 />。胎生期のげっ歯類の神経系では、[[脊髄神経節]]細胞（DRG）の細胞体と軸索、外側嗅索、前交連、脳梁、[[小脳]]分子層などに発現がみられる<ref name=ref1 />、<ref name=ref8><pubmed>8089271</pubmed></ref>。また、生後発達期の小脳では、外顆粒細胞層内側の小脳顆粒細胞に一過性に発現がみられる<ref name=ref3 />。さらに、アキソニン-1は、ニワトリ胚の網膜視蓋投射系にも発現している<ref name=ref9><pubmed>8852376</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>8742305</pubmed></ref>。

===成体の神経系での発現===

　げっ歯類の成体脳で、小脳顆粒細胞、[[嗅球]]僧帽細胞、[[海馬]][[CA1]]と[[CA3]]の[[錐体細胞]]に発現している<ref name=ref11><pubmed>8586965</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>9543336</pubmed></ref>。また、中枢・末梢神経系の[[有髄神経]]線維に存在する[[傍パラノード]]にも発現がみられる<ref name=ref13><pubmed>11943804</pubmed></ref>。

[[image:Masuda-TAG-1 Fig.3.jpg|thumb|350px|'''図3．'''<br>The Anatomical Record 261, p179 Fig.2の改変につき、編集部に作り直し依頼]]

[[image:Masuda-TAG-1 Fig.4-New.jpg|thumb|270px|'''図4．'''<br>Nature Reviews Neuroscience 4, p970 Fig.2の改変につき、編集部に作り直し依頼]]

　TAG-1同士<ref name=ref14><pubmed>7512353</pubmed></ref>、アキソニン-1同士<ref name=ref15><pubmed>8344273</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>9852159</pubmed></ref>のホモフィリックな結合が知られている。また、TAX-1とIgSF分子[[L1]]の結合<ref name=ref17><pubmed>12139915</pubmed></ref>、およびアキソニン-1とNgCAM（L1のニワトリホモログ）との結合<ref name=ref16 /> <ref name=ref18><pubmed>1720120</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>8978825</pubmed></ref>が報告されている。さらに、TAX-1がIgSF分子F3（コンタクチン1）およびNrCAMと結合することや<ref name=ref17 />、アキソニン-1がNrCAMと結合すること<ref name=ref20><pubmed>7490283</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>10811834</pubmed></ref>もわかっている。

　その他に、アキソニン-1は、IgSF分子の[[NCAM]]、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのニューロカン・フォスファカン、[[細胞外マトリックス]]の構成タンパク質であるテネイシンCとも結合することが知られている<ref name=ref22><pubmed>8663515</pubmed></ref>。また、TAG-1/TAX-1は[[アミロイド]]前駆体タンパク質（APP）とも結合する<ref name=ref23><pubmed>18278038</pubmed></ref>。

　脊髄の交連性介在ニューロンの軸索は、脊髄底板より分泌されるネトリン-1やソニックヘッジホッグといった軸索誘引因子に誘導され、脊髄の腹側正中部にある底板に向かい、その後、底板を通過して対側へと投射する<ref name=ref24><pubmed>21538161</pubmed></ref>。

　げっ歯類の胎仔では、Mbh1タンパク質が、脊髄背側細胞でのTAG-1遺伝子の発現を間接的に誘導し、その結果、この細胞は交連性ニューロンに[[分化]]する<ref name=ref25><pubmed>12657654</pubmed></ref>。その後、このニューロンの軸索は、底板に向かう際、その表面にTAG-1を強く発現する。ところが、底板を越えるとTAG-1の発現は無くなり、代わりにL1が発現するようになる（図3）<ref name=ref2 />。

　胎生期のDRG軸索の表面に発現するTAG-1/アキソニン-1は、DRG軸索の伸長<ref name=ref3 /> <ref name=ref29><pubmed>1991792</pubmed></ref>、線維束形成<ref name=ref29 /> <ref name=ref30><pubmed>10926753</pubmed></ref>、ガイダンス<ref name=ref30 /> <ref name=ref31><pubmed>11430805</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>12591248</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>15019939</pubmed></ref> <ref name=ref34><pubmed>18550718</pubmed></ref>のいずれにも関与することが知られている。

　DRG軸索の伸長は、基質上のTAG-1と軸索上のTAG-1のホモフィリックな結合によってではなく、L1/NgCAM、β1インテグリンとTAG-1のヘテロフィリックな結合によってもたらされる<ref name=ref14 /> <ref name=ref15 /> <ref name=ref18 />。

　脊髄内侵入後のDRG軸索（求心性線維）のガイダンスには、軸索表面に発現するアキソニン-1と、脊髄に発現する他のIgSF分子（NgCAM、NrCAM、F11）との接触を介した相互作用が必要である<ref name=ref31 />。一方、DRG軸索表面のTAG-1/アキソニン-1は、脊索や脊髄腹側部から出る拡散性の軸索ガイド因子の受容に関与する<ref name=ref30 /> <ref name=ref32 /> <ref name=ref33 /> <ref name=ref34 />。さらに、軸索反発因子[[セマフォリン3A]]の受容体複合体（L1/ニューロピリン-1）のエンドサイトーシスを制御することで、TAG-1は[[セマフォリン]][[3a|3A]]に対するDRG軸索の反応性も調節している<ref name=ref34 /> <ref name=ref35><pubmed>22836270</pubmed></ref>。

　胎生期のマウス[[大脳皮質]]では、成熟したニューロンの軸索（パイオニア軸索）と未熟なニューロンとの間の相互作用を仲介しており、未熟なニューロンの軸索形成に重要な役割を果たしている<ref name=ref36><pubmed>24559674</pubmed></ref>。

　TAG-1は、さまざまな神経細胞の移動にも重要な役割を果たしている。胎生期のマウス大脳皮質では、[[神経幹細胞]]は細長い形態をとっているが、TAG-1を欠失させるとその形態は短くなり、核の移動ができなくなる<ref name=ref37><pubmed>24056697</pubmed></ref>。その結果として、大脳皮質の層形成に異常が生じることが報告されている<ref name=ref37 />。また、TAG-1欠損マウス胎仔を用いた解析から、マウス胎仔の延髄尾側部では、表層移動する細胞がTAG-1欠損で移動中に[[細胞死]]を起こし、外側網様核が小さくなることが明らかとなった<ref name=ref38><pubmed>16225856</pubmed></ref>。一方で、[[基底核原基]]から大脳皮質に移動する[[抑制性神経細胞]]の移動には、TAG-1は関与していないことが示されている<ref name=ref38 />。

　胎生期のマウス小脳では、TAG-1は小脳顆粒細胞の前駆細胞表面に発現しており、同細胞の未熟な分化を妨げる働きをしている<ref name=ref39><pubmed>21205796</pubmed></ref>。さらに、アキソニン-1は、ニワトリ小脳顆粒細胞の平行線維のガイダンスに必要であるが、伸長には必要ないことが示されている<ref name=ref40><pubmed>18346270</pubmed></ref>。

===成体での神経系における機能===

　TAG-1は軸索とミエリンの両方に発現しており、傍[[パラノード]]の軸索側では、Caspr2とシス結合してヘテロダイマーとなり、ミエリン側のTAG-1とともに複合体を形成している（図4）<ref name=ref13 /> <ref name=ref41><pubmed>10624965</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>12963709</pubmed></ref> <ref name=ref43><pubmed>12975355</pubmed></ref>。この複合体は傍パラノードでのK+チャンネルの集積に必要であり<ref name=ref42 /> <ref name=ref43 />、TAG-1は有髄神経線維の形成と維持に重要な役割を担っている。なお、傍パラノード以外に、[[シナプス]]でもTAG-1はCaspr2と共局在している<ref name=ref44><pubmed>18179895</pubmed></ref>。　

　アミロイド前駆体タンパク質APP と相互作用することで，マウスの[[神経新生]]を抑制することが知られている<ref name=ref23 />。

===シグナル伝達系====

　膜貫通領域を持たないTAG-1であるが、いくつかの細胞内シグナル伝達系との関連が明らかとなっている。胎生期のマウス大脳皮質ニューロンを用いた解析から、TAG-1は[[Src]]ファミリーのLynを介して、ニューロンの極性化を制御していることがわかっている<ref name=ref36 />。同じく胎生期のラット小脳顆粒細胞でも、TAG-1のシグナルはLynを介して細胞内に伝達していることがわかっている<ref name=ref45><pubmed>10944523</pubmed></ref>。

　一方で、胎生期のニワトリDRGでは、アキソニン-1のシグナルは、SrcファミリーのFynを介して細胞内に伝達するとの報告もある<ref name=ref46><pubmed>8858178</pubmed></ref>。

*2001年に発表されたTAG-1欠損マウス（C57BL/6）<br>　日本の研究グループが作製したマウスで、TAG-1遺伝子の第2〜5エクソンを欠失させている<ref name=ref47><pubmed>11178983</pubmed></ref>。野生型と比較して、外観および脳組織の構築に大きな異常はみられなかったが、海馬において[[アデノシン受容体]]が増加しており、けいれん発作を起こしやすいなど、神経系に機能的な異常がみられた<ref name=ref47 />。<br>　また、坐骨神経線維において、[[K+チャネル]]およびCaspr2の発現量が減少しており、行動実験の結果から記憶と学習に障害があることが判明した<ref name=ref48><pubmed>18760366</pubmed></ref>。さらに、網膜[[神経節]]細胞の軸索では、ミエリンの形成不全もみられている<ref name=ref49><pubmed>18650339</pubmed></ref>。加えて、嗅球においては僧帽細胞が減少しており、嗅覚行動に異常がみられることが明らかとなった<ref name=ref50><pubmed>26525675</pubmed></ref>。

*2003年に発表されたTAG-1欠損マウス（C57BL/6J）<br>　英国の研究グループが作製したマウスで、TAG-1遺伝子の第2〜6エクソンを欠失させている<ref name=ref42 />。メンデルの法則通りの頻度で産まれ、見た目は野生型と変わらない。中枢神経系の組織解析では、日本のグループのマウス同様、形態的な異常はみられなかった<ref name=ref42 />。野生型と比較して、代謝機能が低いとの報告がある<ref name=ref51><pubmed>22752552</pubmed></ref>。

　末梢神経の自己免疫疾患である慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（CIDP）患者の遺伝子を用いたSNP 解析から、TAX-1遺伝子がCIDPの難治性・治療抵抗性に影響を与える遺伝子であることが判明した<ref name=ref53><pubmed>19776380</pubmed></ref> <ref name=ref54><pubmed>21696500</pubmed></ref>。

　中枢神経の自己免疫疾患である[[多発性硬化症]]の患者において、TAX-1は自己抗体の標的タンパク質の1つであることが明らかとなった<ref name=ref55><pubmed>19416878</pubmed></ref>。また、皮質性振戦・てんかんの原因遺伝子との報告もある<ref name=ref56><pubmed>23518707</pubmed></ref>。