「プロスタグランジン」の版間の差分

炭素鎖内の二重結合を二つ有するPGD₂、PGE₂、PGF_2α、PGI₂、TXA₂は、遊離アラキドン酸から生成される<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4"><pubmed>21942677</pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed>18834304</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed>14636669</pubmed></ref>。まず、酸素添加酵素であるシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase; COX）により、アラキドン酸からプロスタグランジンG₂（PGG₂）、さらにプロスタグランジンH₂（PGH₂）が産生される。次いで特異的な合成酵素の働きにより、PGH₂が各種PGに変換される。 一般にPG生成はphospholipase A₂（PLA₂）により細胞膜中のリン脂質からアラキドン酸が切り出されて開始すると考えられている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。例えば、マクロファージからのPG産生はcytosolic PLA₂　（cPLA₂）の遺伝子欠損によりほぼ完全に消失する。cPLA₂の活性は細胞内Ca²⁺上昇によるcPLA₂の膜移行、MAPキナーゼなどによるリン酸化、遺伝子発現制御といった複数のメカニズムにより制御されている。しかし近年、脳、肝臓、肺の遊離アラキドン酸とその下流で生成されるPGの多くが、モノアシルグリセロールリパーゼ（monoacylglycerol lipase; MAGL）依存的な内因性カナビノイド2-アラキドノイルグリセロール（2-arachidonyl-glycerol; 2-AG）の加水分解により生ずることが報告されている<ref name="ref7"><pubmed>22021672</pubmed></ref>。 COXにはCOX-1とCOX-2と呼ばれる二つのアイソフォームが存在する<ref name="ref2" /><ref name="ref3" /><ref name="ref4" /><ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。一般に、COX-1は刺激による誘導性が乏しいことから構成型と呼ばれ、COX-2は刺激により遺伝子発現が誘導されることから誘導型と呼ばれるが、脳や腎臓ではCOX-1、COX-2のいずれも恒常的に発現している。生理的条件ではCOX-1はミクログリアや血管周囲マクロファージに<ref name="ref8"><pubmed>22022466</pubmed></ref>、COX-2は大脳皮質や海馬などの錐体神経細胞に発現している<ref name="ref9"><pubmed>8352945</pubmed></ref>。さらに炎症や神経変性疾患では、血管内皮細胞やグリア細胞にもCOX-2の発現が誘導される<ref name="ref10"><pubmed>15353317</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>15081582</pubmed></ref>。COXは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の主たる標的分子であり、NSAIDの抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用はPGの合成阻害活性によると考えられている<ref name="ref2" />。 PGH2から各種PG合成を触媒する酵素群も多数同定されている<ref name="ref4" /><ref name="ref6" />。PGH2からPGD2の合成にはPGD合成酵素（PGDS）が関与し、造血器型PGDS（hematopoietic PGDS; H-PGDS）とリポカリン型PGDS（lipocalin-type PGDS; L-PGDS）の二種類が存在する<ref name="ref12"><pubmed>12432930</pubmed></ref>。PGH₂からPGE₂の合成に関わるPGE合成酵素（PGES）には、cytosolic PGES（cPGES）、microsomal PGES-1（mPGES-1）、microsomal PGES-2（mPGES-2）の三つのアイソフォームが報告され、それぞれ異なる機能を有することが示されている<ref name="ref6" />。COXとPGESの共役にはアイソフォーム特異性があることが知られ、cPGESはCOX-1と、mPGES-1はCOX-2と、mPGES-2はCOX-1とCOX-2の両方と共役しPGE2合成に関わるとされる。PGH₂からPGF_2αの合成にはPGF合成酵素（PGFS）が関与し、現在までaldo-keto reductase (AKR) 1C familyやAKR5A familyがPGFS活性を持つことが報告されている<ref name="ref13"><pubmed>12432932</pubmed></ref>。PGH₂からPGI₂やTXA₂の合成にはシトクロームp450ファミリーに属するPGI合成酵素（PGIS）やTXA合成酵素（TXAS）が関与する<ref name="ref14"><pubmed>8777569</pubmed></ref>。