「エンドフェノタイプ」の版間の差分

　エンドフェノタイプ（endophenotype）は、[[wikipedia:ja:遺伝学|遺伝学]]的な研究における[[wikipedia:ja:表現型|表現型]]である。[[統合失調症]]や[[双極性障害]]の[[精神障害]]においては、[[wikipedia:ja:家族集積性|家族集積性]]が認められ強い[[wikipedia:ja:遺伝要因|遺伝要因]]があることから、[[wikipedia:ja:リスク遺伝子|リスク遺伝子]]や[[wikipedia:ja:原因遺伝子|原因遺伝子]]が存在することが想定されている。しかし、統合失調症や双極性障害そのものを表現型とした[[wikipedia:ja:連鎖解析研究|連鎖解析研究]]や関連解析研究において、結果が一致しないことから、病気そのものではなく、遺伝子と病気という表現型の「中間」に存在するその精神障害において認められる特徴的な神経生物学的な障害である中間表現型を遺伝学的な表現型を用いることが有用ではないかと考えられた。  

　2001年にWeinbergerらが、[[ドーパミン]]の代謝酵素である[[catechol-o-methyltransferase gene]]（COMT）遺伝子の機能的多型であるVal多型はMet多型と比較してCOMT酵素活性が高く、その結果、[[前頭葉]]のドーパミン量が低下し、前頭葉機能とその効率が悪くなることを[[認知機能]]と[[機能的MRI]]を用いて示し、最後に統合失調症のリスクとなるという発表を行った<ref><pubmed>11381111 </pubmed></ref>。この研究を端緒に、統合失調症の[[認知機能障害]]、脳神経画像の異常、神経生理学的異常所見を中間表現型として統合失調症のリスク遺伝子を見出す研究が実際的に開始された。本邦においては、2003年に橋本らがintermediate phenotypeを中間表現型と翻訳し、この概念が本格的に導入された<ref>'''橋本亮太、Weinberger DR'''<br>統合的アプローチから精神疾患の病態にせまる‐ゲノム的アプローチを越えて‐エンドフェノタイプ(中間表現型）の定義<br>''実験医学 '':2003; 21: 1304-1308</ref>。Pubmedにおいてendophenotype (intermediate phenotype)で引用される論文は、1990年前半で10編、後半で約50編、2000年前半で約400編、2000年後半で約1200編と急速に増えており<ref><pubmed>18458787</pubmed></ref>、本邦においてはこの分野の日本生物学的精神医学会年会における中間表現型の発表は概念が導入された2003年にはなかったものの2010年には口演の22％、ポスター発表の9％を占めるようになり、遺伝学的研究のみならず、[[生物学的精神医学]]研究の中心的な研究手法となりつつある(図1)<ref name="ref7">'''橋本亮太、大井一高、安田由華、福本素由己、山森英長、梅田知美、岡田武也、武田雅俊'''<br>分子遺伝学の新しいアプローチによる精神疾患解明  統合失調症の中間表現型研究の最前線<br>''日本生物学的精神医学会誌'':2012; 23: 9-14</ref>。 本邦では、中間表現型という用語がよく用いられるが、後に定義に述べるように遺伝子と精神疾患の中間という意味と、健常者と患者の中間にある精神疾患を持たない患者血縁者においても認められるという意味をわかりやすく表していることによると思われる。

| style="background-color:#ffd700" | 2)　量的に測定可能である

| style="background-color:#f0e68c" | 3)　精神障害の弧発例において精神障害や症状と関連する

| style="background-color:#bfefdf" | 4)　長期にわたって安定である

| style="background-color:#e0ffff" | 5)　精神障害の家系内で精神障害を持たないものにおいても発現が認められる

　代表的な統合失調症のエンドフェノタイプ（中間表現型）としては、認知機能、脳画像、神経生理機能などが今までよく用いられているが、最近はより発展して、[[人格傾向]]や遺伝子発現などもエンドフェノタイプの一つとして用いられるようになってきた（図2）<ref name="ref11">'''橋本亮太、安田由華、大井一高、福本素由己、梅田知美、岡田武也、山森英長、武田雅俊'''<br>脳の機能と統合失調症-新たな診断と治療への展望-  統合失調症の中間表現型<br>''精神科治療学'':2011; 26: 1363-1369</ref>。認知機能には、[[言語]]性記憶、[[視覚]]性記憶、作業記憶、遂行機能、語流暢性、注意・集中力、精神運動速度、視・知覚運動処理などがある。言語性記憶に関しても[[短期記憶]]と[[長期記憶]]に分かれ、さらにそれぞれについて確立した測定法が複数あるため、本来ならばその一つ一つについて中間表現型の定義を満たすかどうかを確認する必要があるが、実際にそのエビデンスがあるものは少ないのが現状である。そこでここでは、それぞれのエンドフェノタイプのドメインでよく用いられるものを中心にその妥当性をまとめた（表2）<ref name="ref8" />。妥当性の高いエンドフェノタイプは存在するが、理想的なエンドフェノタイプは存在していないことを追記しておく必要がある。  

*CPTのD’

*WCST Perseverative error<span style="display: none;" id="1342881056472S">&nbsp;<span style="display: none;" id="1342881073846S">&nbsp;</span></span>

　脳構造画像においては、[[Statistical Parametric Mapping]]（SPM）を用いた[[Voxel-Based-Morphometry]]（VBM）法が導入され、全脳における定量的な解析を比較的簡単に行えるようになったことで、飛躍的にこの分野の研究が進んだ。その結果、全脳の体積や[[灰白質]]の体積がエンドフェノタイプとして用いられるようになった<ref><pubmed>18408230</pubmed></ref>。 [[白質]]の統合性を測定する[[拡散テンソル画像]]（Diffusion tensor imaging, DTI）についても検討が進んでいる。  

　神経生理機能については、単純な非言語性の刺激を用いるため、年齢、人種、用いる言語に関係なく簡便に施行できるという利点がある。統合失調症では、[[プレパルス抑制テスト]]、[[眼球運動]]（[アンチサッケード]]課題）、[P50]]、[[ミスマッチネガティビティ]]、[[NIRS]]などが用いられるが、遺伝性についても示されているものはプレパルス抑制（prepulse Inhibition, PPI）テストと眼球運動である<ref><pubmed>17088422</pubmed></ref> <ref><pubmed>17984393</pubmed></ref>。その中でも、PPIはマウスなどの動物モデルにおいても同様な検査が可能であるため、汎用されており、関連する遺伝子についての知見も多い<ref>'''高橋秀俊、橋本亮太、岩瀬真生、石井良平、武田雅俊'''<br>統合失調症の中間表現型　精神生理学的指標<br>''精神科'':2011; 18: 14-18</ref>。  

　精神障害のリスク遺伝子を見出すための一方法として中間表現型という概念が提唱されたが、その概念は徐々に拡大しており、遺伝子と量的に測定可能な神経生物学的な表現型との関連を検討することにより、その遺伝子の機能を見出すというように広く用いられるようになってきている（図2）<ref name="ref11" />。その結果、脳神経画像の分野ではimaging geneticsとして、神経心理学の分野ではneurocognitive geneticsとして発展してきている<ref>'''橋本亮太、大井一高、安田由華、吉田哲彦、武田雅俊'''<br>精神疾患の脳画像解析学と分子生物学の統合  中間表現型としての脳画像解析の現状と展望<br>''分子精神医学'':2007; 7: 214-221</ref>。&nbsp; 中間表現型と遺伝子の関連解析は、異分野の研究手法を用いて多数のサンプルサイズを必要とするため、この解析が可能な研究施設は少ないという問題点があるが、精神疾患を超えて神経科学の分野のトレンドとなることでこの問題が解決すると考えられ、今後の発展が期待される。