「Wnt」の版間の差分

Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。

　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる<ref><pubmed>6297757</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。

＝＝β-カテニン経路＝＝

　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。