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==== 発熱 ==== | ==== 発熱 ==== | ||
[[視床下部]][[視索前野]]へのNSAIDやPGE2の局所注入実験により、視索前野におけるPGE2産生が疾病応答モデルによる[[発熱]]に寄与することが示唆されてきた<ref name="ref17" />。その後、遺伝子改変マウスの解析により、PGE2生合成に関わるCOX-2とmPGES-1が疾病応答モデルにおける発熱に必須であることが示された<ref name="ref19"><pubmed>10216176</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>14566340</pubmed></ref>。LPSの全身投与により、COX-2とmPGES-1が脳内の[[wikipedia:ja:血管内皮|血管内皮]]細胞に共に誘導されることから、疾病時の発熱には血管内皮細胞からのPGE2産生が関与することが示唆された<ref name="ref10" /><ref name="ref21"><pubmed>11306620</pubmed></ref>。しかし、血管内皮細胞でのCOX-2とmPGES-1の遺伝子発現誘導はLPS投与から一時間程度の発熱の初期相には見られない。一方、[[wikipedia:ja:肺|肺]]や[[wikipedia:ja:肝臓 | [[視床下部]][[視索前野]]へのNSAIDやPGE2の局所注入実験により、視索前野におけるPGE2産生が疾病応答モデルによる[[発熱]]に寄与することが示唆されてきた<ref name="ref17" />。その後、遺伝子改変マウスの解析により、PGE2生合成に関わるCOX-2とmPGES-1が疾病応答モデルにおける発熱に必須であることが示された<ref name="ref19"><pubmed>10216176</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>14566340</pubmed></ref>。LPSの全身投与により、COX-2とmPGES-1が脳内の[[wikipedia:ja:血管内皮|血管内皮]]細胞に共に誘導されることから、疾病時の発熱には血管内皮細胞からのPGE2産生が関与することが示唆された<ref name="ref10" /><ref name="ref21"><pubmed>11306620</pubmed></ref>。しかし、血管内皮細胞でのCOX-2とmPGES-1の遺伝子発現誘導はLPS投与から一時間程度の発熱の初期相には見られない。一方、[[wikipedia:ja:肺|肺]]や[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]におけるマクロファージではCOX-2の発現は末梢へのLPS投与により速やかに誘導され、末梢血中のPGE2濃度も速やかに上昇する<ref name="ref22"><pubmed>16933973</pubmed></ref>。さらに末梢血中へのPGE2阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]投与により発熱が遅延することから、発熱の初期相には脳外で産生されたPGE2の関与が示唆された<ref name="ref22" />。 | ||
EP3欠損マウスではLPSやIL-1βによる発熱応答は消失することから、疾病時の発熱にはEP3が主に働くことが示された<ref name="ref23"><pubmed>9751056</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>12837930</pubmed></ref>。しかしEP1欠損マウスでもLPSの投与量によって発熱応答に異常を認めることから、部分的にEP1の関与もある<ref name="ref24" />。さらに[[条件付け欠損マウス]]により、疾病応答における発熱には視索前野神経細胞におけるEP3が必須であることが示された<ref name="ref25"><pubmed>17676060</pubmed></ref>。EP3は視索前野の[[抑制性神経細胞]]に発現しているが、この神経細胞は[[淡蒼縫線核]]（raphe pallidus; RPa）にある[[交感神経系]]の[[前運動神経]]を直接的あるいは間接的に抑制する<ref name="ref26"><pubmed>12040067</pubmed></ref>。EP3の活性化は視索前野の抑制性神経細胞を抑制することで、RPaの交感神経系を脱抑制すると考えられている。発熱は皮膚血管収縮による放熱減少、[[wikipedia:ja:褐色脂肪組織|褐色脂肪組織]]からの熱産生促進、ふるえと呼ばれる不随意の筋収縮により誘導される。脳領域不活性化実験から、視索前野におけるEP3活性化は、RPaへの直接投射により皮膚血管の収縮を促し、[[視床下部背内側]]（dorsomedial hypothalamus; DMH）を経てRPaへ至る間接投射を介して褐色脂肪組織の熱産生を惹起すると考えられている<ref name="ref27"><pubmed>19327390</pubmed></ref>。 | EP3欠損マウスではLPSやIL-1βによる発熱応答は消失することから、疾病時の発熱にはEP3が主に働くことが示された<ref name="ref23"><pubmed>9751056</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>12837930</pubmed></ref>。しかしEP1欠損マウスでもLPSの投与量によって発熱応答に異常を認めることから、部分的にEP1の関与もある<ref name="ref24" />。さらに[[条件付け欠損マウス]]により、疾病応答における発熱には視索前野神経細胞におけるEP3が必須であることが示された<ref name="ref25"><pubmed>17676060</pubmed></ref>。EP3は視索前野の[[抑制性神経細胞]]に発現しているが、この神経細胞は[[淡蒼縫線核]]（raphe pallidus; RPa）にある[[交感神経系]]の[[前運動神経]]を直接的あるいは間接的に抑制する<ref name="ref26"><pubmed>12040067</pubmed></ref>。EP3の活性化は視索前野の抑制性神経細胞を抑制することで、RPaの交感神経系を脱抑制すると考えられている。発熱は皮膚血管収縮による放熱減少、[[wikipedia:ja:褐色脂肪組織|褐色脂肪組織]]からの熱産生促進、ふるえと呼ばれる不随意の筋収縮により誘導される。脳領域不活性化実験から、視索前野におけるEP3活性化は、RPaへの直接投射により皮膚血管の収縮を促し、[[視床下部背内側]]（dorsomedial hypothalamus; DMH）を経てRPaへ至る間接投射を介して褐色脂肪組織の熱産生を惹起すると考えられている<ref name="ref27"><pubmed>19327390</pubmed></ref>。 | ||
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EP1によるドーパミン系抑制は[[反復ストレス]]による情動変容誘導にも重要である<ref name="ref56"><pubmed>22442093</pubmed></ref>。反復社会挫折ストレスは社会的忌避行動や不安様行動を誘導するが、EP1欠損マウスではこれらの情動変容が観察されない。社会挫折ストレスは前頭前皮質に投射する腹側被蓋野（ventral tegmental area; VTA）ドーパミン神経細胞を活性化し、社会的忌避行動の発現を抑制する。社会挫折ストレスの反復により前頭前皮質ドーパミン系の応答は抑制されるが、EP1欠損マウスではこの前頭前皮質ドーパミン系の抑制が消失する。さらにEP1欠損マウスへのドーパミンD1様受容体阻害薬の投与により社会的忌避行動が回復することから、PGE<sub>2</sub>-EP1系による前頭前皮質ドーパミン系の抑制が反復ストレスによる情動変容に関わることが示唆される。反復ストレスによる社会的忌避行動誘導にはCOX-1が特異的に関与する<ref name="ref56" />。脳内ではCOX-1は[[ミクログリア]]に発現しており、反復ストレスによりミクログリア活性化が誘導されることが組織学的に示唆されている<ref name="ref56" />。これらの結果は、反復ストレスによる情動変容にミクログリア由来のPGE<sub>2</sub>産生が関与する可能性を提示するが、今後の検証が必要である。 | EP1によるドーパミン系抑制は[[反復ストレス]]による情動変容誘導にも重要である<ref name="ref56"><pubmed>22442093</pubmed></ref>。反復社会挫折ストレスは社会的忌避行動や不安様行動を誘導するが、EP1欠損マウスではこれらの情動変容が観察されない。社会挫折ストレスは前頭前皮質に投射する腹側被蓋野（ventral tegmental area; VTA）ドーパミン神経細胞を活性化し、社会的忌避行動の発現を抑制する。社会挫折ストレスの反復により前頭前皮質ドーパミン系の応答は抑制されるが、EP1欠損マウスではこの前頭前皮質ドーパミン系の抑制が消失する。さらにEP1欠損マウスへのドーパミンD1様受容体阻害薬の投与により社会的忌避行動が回復することから、PGE<sub>2</sub>-EP1系による前頭前皮質ドーパミン系の抑制が反復ストレスによる情動変容に関わることが示唆される。反復ストレスによる社会的忌避行動誘導にはCOX-1が特異的に関与する<ref name="ref56" />。脳内ではCOX-1は[[ミクログリア]]に発現しており、反復ストレスによりミクログリア活性化が誘導されることが組織学的に示唆されている<ref name="ref56" />。これらの結果は、反復ストレスによる情動変容にミクログリア由来のPGE<sub>2</sub>産生が関与する可能性を提示するが、今後の検証が必要である。 | ||
一方、EP1欠損マウスでは、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる[[コカイン]]やドーパミンD1様受容体アゴニストの全身投与による運動量増加の度合いが減弱している<ref name="ref57"><pubmed>18032663</pubmed></ref>。EP1は線条体では[[直接路]]と[[間接路]]を形成する[[中型有棘細胞]]に発現している。線条体[[スライス]におけるEP1活性化は、ドーパミンD1受容体活性化による[[DARPP-32]] Thr34リン酸化亢進と[[ドーパミンD2受容体]]活性化によるDARPP-32 Thr34リン酸化抑制のいずれも促進することが示されている。 | 一方、EP1欠損マウスでは、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる[[コカイン]]やドーパミンD1様受容体アゴニストの全身投与による運動量増加の度合いが減弱している<ref name="ref57"><pubmed>18032663</pubmed></ref>。EP1は線条体では[[直接路]]と[[間接路]]を形成する[[中型有棘細胞]]に発現している。線条体[[スライス]]におけるEP1活性化は、ドーパミンD1受容体活性化による[[DARPP-32]] Thr34リン酸化亢進と[[ドーパミンD2受容体]]活性化によるDARPP-32 Thr34リン酸化抑制のいずれも促進することが示されている。 | ||
==== シナプス可塑性と記憶学習 ==== | ==== シナプス可塑性と記憶学習 ==== | ||
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[[興奮毒性]]による[[神経細胞死]]におけるPGの役割は数多く報告されている。大脳皮質や海馬の興奮性神経細胞では、神経活動によりCOX-2が誘導される<ref name="ref21" />。また[[カイニン酸]]の局所投与による[[グルタミン酸受容体]]刺激では8時間以降の後期でCOX-2とmPGES-1が血管内皮に発現誘導され、カイニン酸刺激による海馬でのPGE<sub>2</sub>産生誘導と神経細胞死の誘導にmPGES-1が関与することが遺伝子欠損マウスにより示されている<ref name="ref70"><pubmed>19658194</pubmed></ref>。 | [[興奮毒性]]による[[神経細胞死]]におけるPGの役割は数多く報告されている。大脳皮質や海馬の興奮性神経細胞では、神経活動によりCOX-2が誘導される<ref name="ref21" />。また[[カイニン酸]]の局所投与による[[グルタミン酸受容体]]刺激では8時間以降の後期でCOX-2とmPGES-1が血管内皮に発現誘導され、カイニン酸刺激による海馬でのPGE<sub>2</sub>産生誘導と神経細胞死の誘導にmPGES-1が関与することが遺伝子欠損マウスにより示されている<ref name="ref70"><pubmed>19658194</pubmed></ref>。 | ||
神経細胞死におけるPGE<sub>2</sub>の作用機序についてはPGE受容体欠損マウスを用いた解析から、少なくともEP1、EP2、EP3の関与が示されている。[[NMDA]]の局所投与による神経細胞死や[[脳虚血]]による[[梗塞]]巣はEP1阻害薬投与やEP1欠損マウスでは減弱する<ref name="ref71"><pubmed>16432513</pubmed></ref><ref name="ref72"><pubmed>17600836</pubmed></ref>。興奮毒性には細胞内Ca2+上昇が重要であるが、NMDA刺激による | 神経細胞死におけるPGE<sub>2</sub>の作用機序についてはPGE受容体欠損マウスを用いた解析から、少なくともEP1、EP2、EP3の関与が示されている。[[NMDA]]の局所投与による神経細胞死や[[脳虚血]]による[[梗塞]]巣はEP1阻害薬投与やEP1欠損マウスでは減弱する<ref name="ref71"><pubmed>16432513</pubmed></ref><ref name="ref72"><pubmed>17600836</pubmed></ref>。興奮毒性には細胞内Ca2+上昇が重要であるが、NMDA刺激による[[Na+-Ca2+交換輸送体|Na<sup>+</sup>-Ca<sup>2+</sup>交換輸送体]]の機能低下と細胞内Ca<sup>2+</sup>上昇にEP1が関与することが遺伝子欠損マウスと特異的阻害薬により示されている<ref name="ref71" />。 | ||
一方、[[初代培養]]した海馬神経細胞や海馬スライスではグルタミン酸受容体活性化による神経細胞死がEP2アゴニストや[[アロステリック]]なEP2[[賦活薬]]により減弱することが報告されている<ref name="ref73"><pubmed> 14715958 </pubmed></ref><ref name="ref74"><pubmed> 20080612 </pubmed></ref>。この結果に合致し、EP2欠損マウスでは脳虚血モデルにおける梗塞巣が増大する<ref name="ref75"><pubmed> 15852374 </pubmed></ref>。しかし、後に詳述する[[神経変性疾患]]モデルマウスにおける神経細胞死はEP2欠損により減弱し<ref name="ref76"><pubmed>16267225</pubmed></ref><ref name="ref77"><pubmed>18825663</pubmed></ref>、[[ピロカルピン]]投与による神経細胞死もEP2阻害薬により減弱することから<ref name="ref78"><pubmed>22323596</pubmed></ref>、神経細胞死におけるEP2の役割は複雑である。 | 一方、[[初代培養]]した海馬神経細胞や海馬スライスではグルタミン酸受容体活性化による神経細胞死がEP2アゴニストや[[アロステリック]]なEP2[[賦活薬]]により減弱することが報告されている<ref name="ref73"><pubmed> 14715958 </pubmed></ref><ref name="ref74"><pubmed> 20080612 </pubmed></ref>。この結果に合致し、EP2欠損マウスでは脳虚血モデルにおける梗塞巣が増大する<ref name="ref75"><pubmed> 15852374 </pubmed></ref>。しかし、後に詳述する[[神経変性疾患]]モデルマウスにおける神経細胞死はEP2欠損により減弱し<ref name="ref76"><pubmed>16267225</pubmed></ref><ref name="ref77"><pubmed>18825663</pubmed></ref>、[[ピロカルピン]]投与による神経細胞死もEP2阻害薬により減弱することから<ref name="ref78"><pubmed>22323596</pubmed></ref>、神経細胞死におけるEP2の役割は複雑である。 | ||