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Signal Transducers and Activator of Transcription 3

248 バイト除去, 2012年9月24日 (月) 18:28
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英:Signal Transducers and Activator of Transcription 3、英略語:STAT3
 シグナル伝達と転写活性化を行うことで、分化や生存、増殖などを調節するタンパク質の一群、Signal Transducers and Activator of Transcription (STAT) ファミリー分子の一つ。これまでSTATファミリー分子としては、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6の7種類が報告されている<ref name="ref1"><pubmed> 8608586 </pubmed></ref><ref name="ref2"><pubmed> 9418183 </pubmed></ref>。STAT3は非活性化状態時では細胞質に局在するが、活性化したJanus kinase(JAK)によってチロシンリン酸化を受け、核内移行し目的遺伝子を活性化する転写因子となる。この活性化経路はJAK/STAT経路と呼ばれている<ref name="ref3"><pubmed> 15225360 </pubmed></ref>。
== STAT3の構造と活性化のメカニズム ==
 まず、にSTAT3の構造を示す。免疫系に作用するサイトカインとして同定されたIL-6ファミリーサイトカイン等は細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこる。その後、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。
 リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化(チロシン705)を受けることで活性化する<ref name="ref4"><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモ二量体あるいは異なるSTATファミリー分子間でヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。JAK/STAT3経路はIL-6ファミリーやinsulin-like growth factor-1 (IGF-1) など複数のサイトカインや増殖因子の刺激により活性化することが知られている<ref name="ref5ref1"><pubmed> 10486560 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 19023034 </pubmed></ref><ref name="ref7ref2"><pubmed> 22772901 </pubmed></ref><ref name="ref8ref3"><pubmed> 15998644 </pubmed></ref>。
== 神経系での働き①:脳内におけるアストロサイト分化誘導 ==
 IL-6ファミリーサイトカイン刺激によりSTAT3ホモ二量体は転写活性化因子としてグリア線維酸性タンパク質glial fibrillary acidic protein (GFAP)のプロモーターに結合し、転写を促進する。GFAPはアストロサイトで特異的に発現するタンパク質であり、これまでマウスの神経幹細胞Neural stem cell(NSC)の培養系にIL-6ファミリーサイトカインの一種、LIFを添加し、JAK/STAT3経路を誘導することでアストロサイトへの分化を促進することが明らかとなっている<ref name="ref5ref1" />。 また、STAT3をシグナル経路下流の転写因子とするLIFなどのサイトカイン群と、smadをシグナル経路下流の転写因子とするBMP2などのサイトカイン群(TGF-βスーパーファミリー)の両者は別々の受容体システムを介し、互いに協調的にクロストークして相乗的アストロサイト分化誘導<ref name="ref9"><pubmed> 10205054 </pubmed></ref>することが明らかにされている。
== 神経系での働き②:神経幹細胞増殖制御 ==
 通常のSTAT3遺伝子欠損(ノックアウト, KO)マウスは発生の比較的初期に死に至るので、マウス脳内におけるSTAT3 KOの影響の解析は難しい<ref name="ref10"><pubmed> 9108058 </pubmed></ref>。
 そこで、神経系細胞特異的にSTAT3遺伝子を欠損(コンディショナルノックアウト, cKO)するトランスジェニックマウスを用いて解析した結果、STAT3 cKOマウスの海馬歯状回において、NSCの数が、野生型マウスに比べ減少していることが明らかになった。
 またニューロンに対する栄養因子活性を有する毛様体神経栄養因子ciliary neurotrophic factor (CNTF)はIL-6ファミリーサイトカインの一因であり、gp130を介したシグナル伝達によりNSCの自己増殖を制御するという報告がなされている<ref name="ref11"><pubmed> 17311007 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 1542794 </pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>。また、CNTF KOマウスの歯状回で、NSCの数が野生型マウスと比較して減少しているというSTAT3 cKOマウスと類似の結果が得られたことから、CNTFはサイトカイン受容体と結合し、下流のJAK/STAT3経路を活性化することで、NSCの自己増殖を制御することが示唆された><ref name="ref6" ><pubmed> 19023034 </pubmed></ref>。 
== 神経系での働き③:てんかん発作誘導性神経細胞死における神経保護作用 ==
 生体マウスにおいて興奮性アミノ酸の一種、カイニン酸kainic acid (KA)投与によるてんかん誘導に際し、抗てんかん薬として知られるcarbamazepine (CBZ)を投与すると、海馬のCA3領域においてニューロン死の割合がKA投与のみの個体に比べ、低いことが分かった。また、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロンにおいて、STAT3の発現レベルがmRNA、タンパク質どちらにおいても上昇しており、活性化を表すリン酸化STAT3の増加も見られている。加えて、神経保護タンパク質として知られているB-cell lymphoma-extra large (Bcl-xl) もまた、KA+CBZ投与マウスのCA3ニューロン内で発現レベルが高まっている上、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がBcl-xl遺伝子に直接結合し、発現制御を行う<ref name="ref14"><pubmed> 8390097 </pubmed></ref>という報告から、CBZのシグナルを受けてJAK/STAT3経路が活性化し、Bcl-xlなどの高アポトーシス分子の発現を誘導することで、てんかんによるニューロン死への保護効果が上昇することが示唆されている<ref name="ref7ref2" />。
== 神経系での働き④:脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導 ==
 脊髄に損傷が起こると炎症反応が発生し、損傷部周辺の細胞は炎症性サイトカインを多量に分泌する。これらの刺激により損傷部周辺でGFAP強陽性となる反応性アストロサイトの出現が観察される<ref name="ref15"><pubmed> 9989494 </pubmed></ref>。反応性アストロサイトは集合しグリア瘢痕を形成する<ref name="ref16"><pubmed> 12578228 </pubmed></ref>。グリア瘢痕は損傷部の物理的な防壁となり、損傷部を外部環境刺激から守ることで中枢神経系を再統合する役割を持つ<ref name="ref17"><pubmed> 9724451 </pubmed></ref>。しかし、グリア瘢痕は、Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs)などの軸索の伸長阻害因子を分泌し、損傷部周辺ニューロンの軸索再伸長を阻害するため、神経再生ができなくなるなどの軸索伸長阻害因子を分泌し、損傷部周辺ニューロンの軸索再伸長を阻害するため、神経軸索再生が抑制される<ref name="ref18"><pubmed> 12626698 </pubmed></ref>。 軸索損傷を起こしたマウスへ、IL-6ファミリー受容体の機能を阻害する分子IL-6 receptor monoclonal antibody (MR16-1)を添加すると、損傷部の反応性アストロサイトの数が減少し、神経機能の回復が観察された。このことからILを添加すると、損傷部の反応性アストロサイトの数が減少し、神経機能の回復が観察された。これらのことからIL-6ファミリーサイトカイン刺激によるJAK/STAT3経路の活性化によって、反応性アストロサイトの分化が誘導されることが示唆された<ref name="ref19"><pubmed> 15048924 </pubmed></ref>。
== 神経系での働き⑤:ニューロンの生存制御 ==
 炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子tumor necrosis factor-α (TNF-α)は神経疾患、または炎症反応中の脳で、神経細胞毒性を持つ<ref name="ref20"><pubmed> 7507336 </pubmed></ref>。TNF-αの高濃度添加によりニューロン死が観察された。インスリン様成長因子insulin-like growth factor-1 (IGF-1)は頭部外傷など、脳内の炎症反応により多量に発現し、神経保護を行う<ref name="ref21"><pubmed> 9246719 </pubmed></ref><ref name="ref22"><pubmed> 14568359 </pubmed></ref>。IGF-1はTNF-α添加により誘導されるニューロン死を阻害することが明らかになった。 この神経保護効果は、JAK/STAT3経路がIGF-1により活性化し、STAT3とSTAT1のヘテロ二量体がサイトカイン抑制シグナル分子supressors of cytokine signaling 3 (SOCS-3)の発現を促進することで、SOCS-3のフィードバック制御によりTNF-αシグナルを抑制し神経細胞死を阻害するためだと考えられる<ref name="ref8ref3" />。
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